近6年中藥注射液治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究證據圖分析*

李瀟寧 黃徐睿 張平安 鄭旭東 孔德鈺 吳建軍

（北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，是一種嚴重危害人類健康和生活質量的慢性氣道疾病，常以呼吸困難、咳嗽、咯痰等慢性呼吸道癥狀為特征［1］。慢阻肺的發病率高、致死率高，近年來全球發病率呈上升趨勢［2］。現代醫學對慢阻肺的治療以解痙平喘、抗炎為主，常用藥物包括支氣管舒張劑、吸入糖皮質激素等，盡管臨床證實可緩解患者呼吸困難、咳嗽咯痰等癥狀，但同時會有不同程度的副作用［3］，若穩定期治療不規范還有可能增加患者的急性加重次數，遠期療效欠佳。中藥注射液已廣泛應用于慢阻肺的治療中［4］。近年來大量研究［5-7］表明，在西醫常規療法的基礎上結合中藥注射劑的使用能有效改善患者肺功能，提高臨床療效，還能增強免疫功能，提高患者的生活質量，然而尚缺乏對該領域臨床研究證據的整體把握和全面分析。

證據圖作為一種全新的循證研究方法，不同于以往的Meta 分析和系統評價，能夠全面分析研究領域已取得的證據、進展及存在的問題，為證據使用者提供該領域研究的全貌［8-9］。因此，本研究通過對近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究相關文獻進行檢索與梳理，了解中藥注射液治療慢阻肺的優勢以及在該領域的證據分布現狀和局限性，為后續臨床研究的選題和設計提供參考，提高研究質量。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

系統檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中文科技期刊數據庫（VIP）和中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）8 個數據庫里中成藥治療慢阻肺的相關文獻，檢索日期為2017 年1 月至2022 年11 月。PubMed數據庫中使用的檢索策略：

#1（pulmonary disease，chronic obstructive）［MeSH Terms］

#2（chronic obstructive lung disease*）OR（COAD）OR（COPD）OR（chronic obstructive airway disease*）OR（chronic obstructive pulmonary disease*）OR（chronic airflow obstruction*）［Title/Abstract］

#3#1 OR#2

#4（medicine，chinese traditional）［MeSH Terms］

#5（zhong yi xue）OR（traditional chinese medicine*）OR（traditional tongue diagnosis）OR（proprietary chinese medicine*）OR（Traditional Tongue Assessment*）［Title/Abstract］

#6#4 OR#5

#7#3 AND#6

#8#7 AND（2017/1/1：2022/11/30）［pdat］

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 干預性研究［隨機對照試驗（RCTs）、非隨機對照試驗］、觀察性研究（隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究）。

1.2.2 研究對象 符合慢阻肺診斷標準的患者，包括西醫診斷標準或中醫診斷標準，年齡、性別、地域、種族不限。

1.2.3 干預措施 試驗組為中藥注射液或中藥注射液聯合常規西藥治療，對照組為常規西藥治療、安慰劑或空白對照。

1.2.4 結局指標 對結局指標沒有限制。

1.3 排除標準

重復發表的文獻；無法獲取原文或數據不完整的文獻；中成藥為對照組用藥的研究；干預措施涉及口服中成藥、湯藥、針刺或按摩等其他中醫療法的研究；系統評價或Meta 分析；動物/體外實驗；僅為臨床試驗方案，未完成臨床試驗的文獻；綜述、會議、報紙、科普等類型的文獻；合并其他疾病的研究。

1.4 文獻篩選與數據提取

由6 名研究者參與文獻篩選與數據提取，選定其中1 名為組長。首先抽取50 篇文獻分配給6 名研究者進行預篩，統一篩選標準后正式進行文獻篩選。利用Endnote X9 文獻管理軟件對導入的文獻題錄進行查重，根據納入、排除標準，閱讀文題及摘要剔除不符合的文獻后，對剩余文獻進一步閱讀全文進行復篩，如遇分歧由組長協助解決，確定最終納入文獻數量，同時記錄排除原因。根據預先設定的標準化信息提取表提取文獻信息，主要提取內容包括題目、作者、發表年份、發表地區、研究類型、樣本量、疾病類型、中醫證型、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 文獻方法學質量評價

由3 名研究者分別對納入的RCTs 研究進行質量評價，在此過程中，若3 名研究者的質量評價結果有意見不合的地方，則由小組中其他成員協助解決。方法學質量評價采用Cochrane系統評價手冊中的風險偏倚評估（ROB）1.0 工具，評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和干預者的盲法、盲法的評價、數據完整性、選擇性報告和其他偏倚7 個方面，對納入文獻分別做出“低風險”“不確定”或“高風險”的評價。

1.6 數據分析與展示

使用Microsoft Excel 對數據進行提取并處理，采用文字描述結合圖表的形式對結果進行分析。其中，用流程圖展示文獻篩選過程，類別比例用餅圖，趨勢描述采用折線圖表示，地域分布用地圖表示，慢阻肺類型、樣本量、療程等內容用表格展示，證據分布描述（中醫證型、干預措施、結局指標和質量評價）用GraphPad Prism 9.0制作的氣泡圖展示。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程和結果

初步檢索8 大數據庫共獲得相關文獻21 131 篇，最終納入文獻136 篇，包括隨機對照試驗121 篇，非隨機對照試驗7 篇和觀察性研究8 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入臨床研究的類型

中藥注射劑治療慢阻肺的臨床研究類型分為RCTs、非隨機對照試驗和觀察性研究。觀察性研究包括隊列研究、橫斷面研究和病例對照研究。本研究共納入臨床研究136篇，以RCTs的研究數量最多，見圖2。

圖2 納入臨床研究占比

2.3 發文趨勢

分析2017 年1 月到2022 年11 月發表的136 篇中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究，發現發文量總體呈下降趨勢，尤其是2019年后逐年遞減，見圖3。

圖3 臨床研究文獻年度發文趨勢

2.4 文獻占比

本研究納入的136 篇臨床研究中，共獲得27 種中藥注射液，其中關于痰熱清注射液的研究最多，各注射液治療慢阻肺的發文量差異較大，見表1。

表1 中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究文獻量分析

2.5 地域分布

對近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究進行地域分析發現，已發表的研究分布在26 個不同的省市自治區，尤以中部及沿海地區多見，其中河南省和廣東省的占比最多，分別為15篇和12篇，而甘肅省、吉林省等8個地區未檢索到符合納入標準的文獻。

2.6 研究人群特征

2.6.1 年齡和病程 本研究納入的臨床研究中，研究人群的年齡多集中在40～80 歲，最小年齡21 歲［10］，最大年齡98 歲［11］。研究人群的病程多集中在1～30 年，最短病程0.1年［12］，最長病程為32年［13］。

2.6.2 慢阻肺類型 對136 篇納入文獻進行慢阻肺分期歸類，結果顯示，共有97 項研究針對慢阻肺急性加重期的患者，僅16 項研究針對慢阻肺穩定期的患者，其余23項則未說明慢阻肺類型，見表2。

表2 研究人群的慢阻肺類型

2.6.3 中醫證型 僅有42 項研究明確指出研究對象的中醫證型，其中虛證13 項，以肺腎兩虛證為多；實證29 項，以痰熱壅肺證最多。本研究按照《中醫臨床診療術語》［14］將納入研究的中醫證型進行歸類，見圖4。

圖4 研究人群的中醫證型證據分布

2.6.4 樣本量 在納入的136 篇臨床研究中，樣本量最少的48 例［15］，最多的為321 例［16］。總體來說，樣本量以60～100例的臨床研究居多，見表3。

表3 臨床研究樣本量

2.7 干預措施與療程

納入的臨床研究中，干預措施均為聯合用藥，其中聯合1 種西藥的35 項，聯合2 種西藥的20 項，聯合3 種及以上的15 項，僅指出聯合常規治療的66 項，合并用藥的詳細證據分布見圖5，表4展示了各類西藥所包括的具體藥物名稱。

表4 聯合用藥包括的具體藥物

圖5 中藥注射液治療慢阻肺的干預措施證據分布

研究發現在治療周期方面，治療療程多為2 周內、2～4 周，分別有52、67 項，有17 項研究治療時間超過1個月，見表5。

表5 近6年中藥注射液防治慢阻肺的療程

2.8 結局指標的證據分布

本研究納入的136 篇中藥注射液防治慢阻肺的臨床研究中，所選用的結局指標可分為11 個類別：總有效率、癥狀/體征類、血液生化類、肺功能、CAT 評分、mMRC 評分、6MWD、生活質量評分、安全性指標、急性發作率以及其他。其中，選用頻次較高的為總有效率、血液生化類和肺功能，其次是癥狀/體征類和安全性指標等，見圖6、表6。

表6 部分結局指標包含的具體項目

圖6 中藥注射液治療慢阻肺的結局指標證據分布

2.9 納入隨機對照試驗的質量評價

采用Cochrane 系統評價手冊中的ROB 1.0 工具對121 篇RCTs 進行方法學質量評價，結果發現中藥注射液防治慢阻肺的RCT 質量普遍不高，多數文獻均未提及分配隱藏、盲法的使用，無法判斷數據的完整性，以及是否有選擇性報告偏倚和其他偏倚，見圖7。

圖7 中藥注射液治療慢阻肺的RCTs偏倚分析

3 討 論

近6 年中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究整體呈下降趨勢［17］。納入的臨床研究地域分布較廣［18］。本研究共獲得27 種中藥注射液，以痰熱清注射液和喘可治注射液的文獻發表量最多，其中使用頻次較高的丹紅注射液、參麥注射液等說明書中均未提及可治療慢阻肺、支氣管炎、肺氣腫所致喘憋、氣短等呼吸困難癥狀，但臨床研究表明其治療慢阻肺患者的療效確切，安全性高［19-20］，這種超說明書用藥的現象在臨床中普遍存在。超說明書用藥包括超適應證用藥、超劑量用藥、超給藥頻次用藥等，長久使用會導致濫用情況的發生，甚至帶來法律風險［19-20］。因此，加強用藥管理，減少不合理用藥，提高患者用藥安全是臨床亟須解決的問題。

本研究納入的136 篇臨床研究中，有97 篇是針對慢阻肺急性加重期的患者，占總數的71.32%，說明中藥注射液因起效迅速、利用度高的特點被廣泛應用于慢阻肺急性加重期患者的治療。此外，僅42 項研究提到了中醫證型，其余均未明確提及，對中醫證型的關注度低，無法判斷是否在中醫辨證論治的指導原則下用藥，未能體現出中醫藥治療慢阻肺的優勢所在。慢阻肺多屬中醫學“肺脹”范疇，病位多集中在肺脾腎三臟，肺脾腎虧虛貫穿于慢阻肺的始終［21］。正虛與邪實互為因果，急性加重期患者常由外邪引動內伏之痰飲，飲從熱化，形成痰熱之證［22］。本研究發現慢阻肺患者證型分布差異較大，若不經辨治，一味使用清熱化痰類或補益肺腎類等中藥，都有可能增加慢阻肺急性加重的風險，從而貽誤病情。結果提示臨床使用中藥注射劑時應遵循辨證論治的原則，合理用藥，避免藥物濫用問題；開展相應的研究也應制定合理的納入、排除標準，提高臨床研究質量并保證結果的準確性。實驗組的干預措施均為聯合用藥，以β 受體激動劑、糖皮質激素、茶堿類及黏液溶解藥等為主，缺乏中藥注射液單一應用的療效證據。樣本量多集中在60～100 例，200 例以上的研究僅4 項，療程多為2～4 周，慢阻肺作為一種呼吸系統的慢性炎癥性疾病，未來應積極開展多中心、大樣本、長周期的隨機對照試驗，或開展單一應用中藥注射液治療慢阻肺的等效或非劣效試驗，為中醫藥防治慢阻肺提供思路與依據［23］。

在臨床研究中，結局指標的選擇對療效評價起著重要的作用，將直接影響研究設計。通過對本研究納入文獻的結局指標進行分析，發現存在以下問題：1）結局指標分類較多，且研究多采用復合結局，有106 篇研究將總有效率作為結局指標之一，不同臨床研究對總有效率的評價標準不一，易產生偏倚，導致數據可用度較差，臨床價值偏低。2）未能有效體現中醫特色，對中醫證候積分、癥狀積分等癥狀/體征類結局指標關注不足，僅42 篇文獻對此類結局進行了統計，使得中藥注射液防治慢阻肺未發揮出應有的優勢。3）對mMRC、CAT 評分、6 分鐘步行距離、生活質量評分和急性發作率等方面關注較少，未完全遵循《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2021 版中提出的慢阻肺綜合評估建議。因此，后續開展臨床研究時，應統一評價標準，規范結局指標的選取與報告，重視中醫證候積分等體現中醫特色的療效評定，提高臨床研究水平。

對121 篇隨機對照試驗進行質量評價發現文獻的整體質量水平不高，所有文獻均有不同程度的信息缺失，大多數文獻均未明確提及分配隱藏、盲法使用、數據報告、選擇性偏倚及樣本量估算、脫落病例、利益沖突等其他偏倚，存在大量評級為“未知風險的研究”。有證據表示，在未正確遵循分配隱藏、盲法實施和盲法評價標準的情況下開展隨機對照試驗，研究結果療效可能會夸大30%～50%［24］。因此，應規范RCT 的研究設計，完善研究方案，控制偏倚風險，為中藥注射液防治慢阻肺提供更多高質量的臨床研究。

本研究存在著一定的局限性：1）只檢索了近6 年中、英文數據庫中中藥注射液治療慢阻肺的文獻，未檢索日語、韓語等數據庫及臨床試驗注冊平臺，應擴大檢索范圍；2）未納入系統評價、Meta 分析和指南等相關研究，后續應進一步補充研究類型；3）只納入了中藥注射液研究，未納入其他中醫治法，對中醫藥治療慢阻肺的證據現狀把握不甚充分。

本研究首次采用證據圖的方法，總結并分析了中藥注射液治療慢阻肺的優勢和存在的問題，發現中藥注射液治療慢阻肺的臨床研究地域分布不均、樣本量較少、療程較短，中醫優勢體現不足，結局指標選擇不規范，RCTs 的質量偏低，且臨床多存在超說明書用藥的現象。未來應規范臨床用藥和結局指標評定，凸顯中醫優勢，開展大樣本、長周期、多中心的臨床研究，提高臨床研究質量，為該領域提供更多高級別的證據支撐，促進祖國中醫藥事業的發展。