慢性心衰患者不同中醫證型與心率變異性的相關性研究

李少霞 關美蓮 聶雨欣 陳婷婷 雷振忠 李國巖△

（1.廣東省中西醫結合醫院，廣東 佛山 528000；2.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510000）

心力衰竭（HF）是由于各種原因引起的心臟內膜結構或功能的異常，從而導致心臟的收縮或舒張（心室充盈或射血）等功能出現障礙，進一步發作形成一組復雜的臨床綜合征［1］，臨床表現可見乏力、呼吸困難及液體潴留。隨著人口老齡化進一步加深以及人們壽命的延長，心衰患病率居高不下，盡管心衰的現代治療手段已有長足的進步，但其發病、再住院和死亡的概率仍然處于高位［2］。心臟自主神經病變是心力衰竭患者發病加劇和死亡率增加的主要因素［3-4］。心率變異性（HRV）即心臟跳動周期差異改變，是用于評估心臟自主神經病變的主要臨床指標，它受神經-體液因素的共同調控，可反映交感-迷走神經之間的動態平衡［5］，能使心臟在搏動期間存在幾十毫秒的差異波動［6］。對心力衰竭患者進行心率變異性測定，能反映機體自主神經調節功能的狀態變化，為心力衰竭的臨床診斷提供有價值的參考。

心衰可歸屬中醫學“心痹”“心悸”“積聚”“水腫”“痰飲”等范疇。現代中醫學認為，心衰的病因主要在心氣、心陽過于虧虛，血脈停滯不行，最終導致水飲內停［7］。有研究［8］認為，HRV與中醫中的寒、熱、虛、實證等因素具有相關性，反映交感神經活性的低頻功率升高與熱證、陽證相關，反映迷走神經活性的高頻功率增加與寒證、陰證相關，這種相關性在冠心病［9］、高血壓病［10］中得以證實。

目前，氣陰兩虛證型及陽虛水泛證型的HF患者的心功能與HRV等指標之間的相關關系未得到清楚的闡明。因此，本研究納入符合慢性心力衰竭中醫辨證屬氣陰兩虛證和陽虛水泛證者，觀察其與HRV 等指標相關性，以期從心衰氣陰兩虛證、陽虛水泛證闡明病變規律，并為心衰心臟自主神經病變提供新的臨床預測指標。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 研究納入患者西醫心衰診斷符合《2018 中國心力衰竭診斷和治療指南》中診斷標準［11］。中醫診斷標準參考心血管科臨床路徑診療方案的中醫證型。納入標準：符合上述中醫、西醫診斷標準；NYHA心功能的分級在Ⅱ級及以上［12］；EF 值＜50%；中醫辨證為氣陰虛血瘀水停證或氣陽虛血瘀水停證；年齡45～80 歲；所有患者均完善性別、年齡、身高、體質量、吸煙史的信息采集，以及24 h 動態心電圖、心臟彩超、B 型利鈉肽（BNP）、血生化及血常規等相關指標的采集；若有多次住院患者，使用首次診斷為心衰住院期間的檢查數據。排除標準：非竇性心律（如心房顫動、心房撲動）或患者為永久心臟起搏器植入術后；出現病態竇房結綜合征或者為房室傳導阻滯者；出現嚴重肝腎功能損害、合并甲狀腺功能亢進或為腫瘤以及嚴重急性感染等者；合并自主神經疾病（如更年期綜合征）者；資料不完整者，辨證分型不合理或缺乏辨證依據者。

1.2 臨床資料 納入2018 年1 月至2022 年6 月期間，在我院住院和門診158 例診斷為慢性心力衰竭的患者為研究對象。按中醫辨證分型分為氣陰兩虛證型者77 例和陽虛水泛證型者81 例。其中氣陰兩虛證組男性39 例，女性38 例；年齡（69.74±12.98）歲；體質量（61.29±10.98）kg；吸煙史28 例；合并冠心病37 例，高血壓病39 例，糖尿病34 例。陽虛水泛證組男性41 例，女性40 例；年齡（66.19±16.28）歲；體質量（64.65±10.77）kg；吸煙史27 例；合并冠心病44 例，高血壓病34 例，糖尿病44 例。各組中醫證型患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標 1）基線資料：采集并比較患者的性別、年齡、身高、體質量、吸煙史等。2）生化指標：采集并比較患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（GHb）。3）心臟彩超指標：采集并比較患者的左心房內徑，右心室內徑，左室舒張末內徑，左室收縮末內徑以及左室射血分數。4）心電指標：采集并比較DC、HRV 等相關心電指標。代謝物的檢測和熱圖繪制：篩選差異代謝物，對GC-MS 采集后的數據運用正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法。結合了單因素方差分析的P 值，并根據以下條件進行篩選：VIP 值大于1 且P值小于0.05［13］。再采用GraphPad prism 9.3 軟件進行數據的整理、總結，并繪制出相關代謝物的熱圖。

1.4 統計學處理 對于數據的分析與歸納，利用SPSS22.0 統計學軟件，若符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，并采用LSD-t檢驗進行兩兩之間的比較，若出現不符合正態分布的計量資料，則采用非參數檢驗。計數資料用構成比的形式進行表示，組間比較利用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同中醫證型患者基線資料比較 見表1。兩組中醫證型患者基線資料均無明顯差異（均P＞0.05）。

表1 比較不同中醫證型患者基線資料

2.2 不同中醫證型患者生化指標水平比較 見表2。兩組中醫證型患者的TC、TAG、GHb、HDL-C、LDL-C、BNP水平等均無明顯差異（均P＞0.05）。

表2 不同中醫證型患者生化指標水平比較（±s）

表2 不同中醫證型患者生化指標水平比較（±s）

證型氣陰兩虛陽虛水泛n 77 81 TC 3.76±0.35 3.89±0.37 TAG 3.86±0.29 3.68±0.27 HDL-C 1.06±0.11 0.99±0.12 LDL-C 3.76±0.33 4.01±0.39 GHb（%）6.73±0.62 6.81±0.67 BNP 1 588.56±134.63 1 540.63±126.55

2.3 不同中醫證型患者心臟彩超指標比較 見表3。兩組中醫證型患者左心房內徑、右心室內徑、左室射血分數無明顯差異（均P＞0.05）；氣陰兩虛證患者的左室舒張末內徑、左室收縮末內徑顯著小于陽虛水泛證患者（P＜0.05）。

表3 不同中醫證型患者心臟彩超指標比較（±s）

表3 不同中醫證型患者心臟彩超指標比較（±s）

注：與氣陰兩虛患者比較，*P ＜0.05，下同。

證型n氣陰兩虛陽虛水泛77 81左心房內徑（mm）42.18±7.18 43.75±6.21右心室內徑（mm）20.78±5.44 21.56±5.91左室舒張末內徑（mm）51.50±7.26 59.44±11.09*左室收縮末內徑（mm）35.35±12.36 44.98±12.41*左室射血分數（%）49.8±7.34 48.5±8.38

2.4 不同中醫證型患者心電指標比較 見表4。陽虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）；兩組中醫證型患者的SDNN、SDNN Index、PNN50 指標均無明顯差異（均P＞0.05）。

表4 不同中醫證型患者心電指標比較（±s）

表4 不同中醫證型患者心電指標比較（±s）

證型氣陰兩虛陽虛水泛n 77 81 SDNN（ms）70.2±7.9 74.5±8.4 SDANN（ms）69.2±6.3 61.5±6.8*SDNN Index（ms）43.0±4.7 35.5±3.8 R-MSSDV（ms）46.0±4.5 37.0±3.8*PNN50 8.2±0.79 7.8±0.65

2.5 不同心功能分級患者心電指標比較 見表5。按照心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級進行證型的研究。在心功能Ⅱ級、Ⅲ級中，各個指標在兩組中醫證型患者中差異并無統計學意義（P＞0.05）。在心功能Ⅳ級患者中，兩組中醫證型患者在R-MSSDV 的差異有統計學意義（P＜0.05）；其余HRV 指標差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 不同心功能分級患者心電指標比較（±s）

表5 不同心功能分級患者心電指標比較（±s）

心功能心功能Ⅱ級n心功能Ⅲ級心功能Ⅳ級證型氣陰兩虛陽虛水泛氣陰兩虛陽虛水泛氣陰兩虛陽虛水泛23 25 31 36 22 21 SDNN（ms）91.2±9.7 89.0±9.0 69.3±6.7 73.6±7.9 59.5±6.9 64.8±7.3 SDANN（ms）154.6±13.9 151.8±14.3 101.6±10.9 99.7±10.0 91.8±9.4 89.3±9.3 SDNN Index（ms）47.2±4.14 44.5±4.25 33.3±3.26 36.5±3.65 31.6±3.57 29.9±3.22 R-MSSDV（ms）50.3±6.2 47.0±5.9 33.6±4.6 31.8±4.7 31.9±2.4 22.3±2.3*PNN50 5.8±0.5 6.1±0.5 8.2±0.8 7.9±0.7 8.9±0.8 8.4±0.8

2.6 血清代謝組學的測定 見圖1、表6。對兩種中醫證型的心律失常患者進行血清代謝組學的研究，發現以下代謝物在氣陰兩虛和陽虛水泛的證型比較中存在差異表達：脯氨酸、乙酰糖蛋白、3-羥基丁酸和氧化三甲胺。這些差異表達的代謝物可以成為區分心律失常患者氣陰兩虛和陽虛水泛證型的潛在標記物。

圖1 不同中醫證型代謝組學的熱圖

表6 心律失常患者不同中醫證型的代謝物表達

3 討 論

心力衰竭是由于多種因素導致的心臟結構與功能發生退行性衰變時出現的一組臨床癥狀，是心血管疾病的嚴重階段。近年來，我國心血管疾病患者人數逐年增多，2019年有文獻報道我國患心血管病人數為2.9億，其中心力衰竭人數為450 萬［14］。心力衰竭的發病原因主要有兩點，一是原發性的心肌損傷，二是長期容量或壓力負荷過重，其本質在于心肌收縮和舒張功能下降［15］。而心肌結構與功能受損下降進一步會導致心臟自主神經損傷，心率變異性因此發生改變。心衰早期主要表現為心迷走神經活性降低、功能受損；中晚期則會遷移性影響到心交感神經的活性與功能，最終導致心臟神經系統內部興奮與抑制狀態的失衡、紊亂，出現一系列的臨床癥狀。

心率變異性產生于自主神經系統對竇房結自律性的調制，使心搏間期一般存在幾十毫秒的差異或波動，HRV 蘊含著神經體液調節的大量信息，是目前評價心血管系統自主神經系統活性及其調節功能的定量指標，通過HRV 可間接反映交感神經及副交感神經之間的相互作用［16］。HRV 部分指標中，SDNN 表示HRV 的總體作用；SDANN 降低表明交感神經張力增大；RMSSDV降低提示迷走神經張力減小。

中醫學認為，心力衰竭的病理基礎是“正氣虛”，虛不抗邪損及心腎陽氣，機體臟腑功能下降，最終導致水氣不化、上凌心肺，屬于本虛標實證，虛實錯雜。心氣虛是病理基礎，血瘀是中心病理環節，痰飲和水濕是主要病理產物［17］。據主要表現癥狀不同可劃分為“胸痹”“喘證”“怔忡”“痰飲”“水腫”等范疇，其嚴重程度隨中醫證型的不同而變化，大致呈現出病情由氣陰兩虧向心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、心陽虛脫逐漸加重的證候變化規律［18］。本研究納入氣陰兩虛證與陽虛水泛證兩種中醫證型，且據已掌握的文獻資料顯示，氣陰兩虛證較陽虛水泛證病情較輕，多為心衰早期，自主神經系統功能受損程度較低。

本次研究結果顯示，HF患者不同中醫證型間部分HRV 指標差異顯著，提示不同證型間心功能狀態的差異性。陽虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 指標顯著低于氣陰兩虛患者，提示兩組患者心肌功能狀態均下降，且陽虛水泛證患者交感神經功能亢進程度及迷走神經功能受損情況均高于氣陰兩虛患者，陽虛水泛是氣陰兩虛證朝病情惡化方向的發展，HRV 指標低也預示著疾病預后不佳。將納入研究的患者按照NYHA心功能分級標準劃分為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級并進行兩證型間心電指標的比較，發現在心功能Ⅳ級的患者中，陽虛水泛證的R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛證，其指標顯著下降，提示在心功能相對一致的情況下，陽虛水泛患者迷走神經張力較氣陰兩虛患者顯著減小，副交感神經對心臟活動的抑制能力下降，心肌負荷增大且易發生勞損，進一步反映出心功能嚴重的受損程度；另一方面，由于心律失常是心衰的常見癥狀，本研究對不同心律失常危險分型患者的相關數據也進行了記錄，結果顯示在心律失常的高危人群中，陽虛水泛證患者的SDANN、RMSSDV 同樣低于氣陰兩虛證患者，且該差異具有統計學意義，類比提示不同中醫證型與HRV、心功能分級以及心律失常危險分型的同趨向性關系。這與國際、國內的大部分研究結果一致。劉曉慶［19］通過研究發現，左室舒張功能不正常患者的心率變異性指標RMSSD、SDANN 等明顯低于對照組患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）。李京等［20］的研究表明受測組左室舒張末期內徑值顯著高于對照組。朱博杰［21］通過對廣西地區7 家醫院1 031 例心衰患者的中醫證型與心電指標進行分析，發現不同證型患者左室舒張末期內徑和左室收縮末期內徑與中醫證型均可見陽虛水泛證＞痰濁阻肺證＞氣陰兩虛證＞心肺氣虛證-氣虛血瘀證，與本次研究結果相符。對兩組中醫證型患者進行心臟彩超指標比較，發現陽虛水泛證患者的左室舒張末與收縮末內徑均顯著大于氣陰兩虛患者，提示兩組證型患者心室射血與充盈功能均受到損害，且陽虛水泛證患者心臟功能異常程度更高。其心肌細胞收縮能力下降，心排血量減少，導致人體各器官組織功能性缺血，進而出現血液循環障礙，反映出病情的嚴重程度。

通過對HF 患者中醫證型與HRV 的關系進行探討可發現，HF 患者不同中醫證型的心功能隨HRV 指標的降低而下降，且陽虛水泛證患者HRV 指標下降程度大于氣陰兩虛患者，反映出心力衰竭的嚴重程度及疾病發展的不同階段。而HRV 作為一非入侵性與可重復操作性的心電指標，以定量數據預測心臟自主神經系統的受損程度，有益于臨床HF患者預后效果的預判與診斷。研究該課題可促進HF 的中醫辨證分型客觀規范化與精準化，及時對不同階段的HF患者進行藥物的干預與治療，具有積極作用。