清熱滲濕湯加味治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱蘊(yùn)腸證）的療效觀察

姜昌明 黃曉鶯 胡 軍

（上海市第九人民醫(yī)院，上海 200011）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）屬于非特異性炎癥性腸道病，患者主要癥狀為腹瀉、黏液血便、里急后重等，其病理特征是直結(jié)腸黏膜和黏膜下層出現(xiàn)炎癥、潰瘍，由于UC病程較長(zhǎng)，病變范圍廣泛，病情反復(fù)發(fā)作，不予有效的治療措施可致低、高級(jí)別異常增生，并且甚至?xí)葑優(yōu)榻Y(jié)直腸癌［1］。據(jù)報(bào)道目前我國(guó)范圍內(nèi)UC 的患病率可高達(dá)200/10萬人［2］。現(xiàn)階段，臨床治療UC仍缺乏特效藥物或治療方案，常用措施包括糞菌移植、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、5-氨基水楊酸類制劑等，然而糞菌移植療法得不到普及，免疫抑制劑、激素等雖能改善癥狀，但會(huì)引起較多的副作用［3］。中醫(yī)對(duì)UC發(fā)揮了一定的治療優(yōu)勢(shì)，具有多途徑、多靶點(diǎn)等干預(yù)特點(diǎn)，且不良反應(yīng)較少，臨床中復(fù)方、單方均可起到確切效果，以及防治UC 復(fù)發(fā)［4］。中醫(yī)將UC 歸入“痢疾”“泄瀉”等范疇，認(rèn)為濕熱是其最主要致病原因，而濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道是急性期發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)［5］，故中醫(yī)臨證采取清熱化濕、調(diào)氣和血為主的治則。清熱滲濕湯出自《赤水玄珠》卷二，其作用是化濕健脾、清熱滲濕、利水消腫，主治濕熱證，癥見面黃浮腫、夏月濕熱、泄瀉等。筆者基于UC濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道之病機(jī)、治則進(jìn)行化裁，采取清熱滲濕湯加味治療活動(dòng)期UC（濕熱蘊(yùn)腸證）患者，取得較好效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 UC 診斷根據(jù)炎癥性腸病診療共識(shí)［6］，輕度：腹瀉少于4 次/d，便血輕/無，患者無發(fā)熱、脈搏加快/貧血，紅細(xì)胞沉降率（ESR）檢測(cè)為生理狀態(tài)。中度：相關(guān)癥狀介于輕度和重度間。重度：腹瀉＞6 次/d，存在明顯黏液血便，體溫37.5 ℃以上，脈搏超過90次/min，血紅蛋白＜100 g/L，ESR＞30 mm/h。所有患者運(yùn)用結(jié)腸鏡檢確定UC位置。濕熱蘊(yùn)腸證診斷根據(jù)UC中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：具備以上診斷及辨證要求；病情分度屬于輕中度活動(dòng)期的病例；年齡18～70歲；能夠配合完成本組研究全部環(huán)節(jié)者；簽訂受試同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在阿米巴痢疾/放射性結(jié)腸炎者；有艱難梭菌/巨細(xì)胞病毒感染者；存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；對(duì)受試藥物過敏者；既往腸道手術(shù)史者；妊娠/哺乳階段女性者。

1.2 臨床資料 選取2020 年5 月至2023 年5 月我院收治的100 例UC（濕熱蘊(yùn)腸證）患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各50 例。觀察組中男性29 例，女性21 例；年齡31～68 歲，平均（46.40±5.31）歲；病程3～11 d，平均（6.93±0.82）d；首次發(fā)病15 例，復(fù)發(fā)35 例；嚴(yán)重程度［6］為輕14 例，中36 例；病變位置為左半結(jié)腸39 例，廣泛結(jié)腸11 例。對(duì)照組中男性31 例，女性19 例；年齡30～69 歲，平均（47.01±5.34）歲；病程2～13 d，平均（6.99±0.85）d；首次發(fā)病17 例，復(fù)發(fā)33 例；嚴(yán)重程度為輕12例，中38 例；病變位置為左半結(jié)腸41 例，廣泛結(jié)腸9例。兩組UC（濕熱蘊(yùn)腸證）患者基礎(chǔ)資料對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 全部患者根據(jù)指南［6］接受常規(guī)措施，囑患者注意休息、調(diào)暢情志，指導(dǎo)優(yōu)化飲食以及糾正水/電解質(zhì)紊亂等。對(duì)照組50例予美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148）服用，每餐前1.0 g，每日4 次。觀察組美沙拉嗪腸溶片用法用量與對(duì)照組相同，另予清熱滲濕湯加味：黃連15 g，茯苓12 g，澤瀉12 g，黃柏15 g，蒼術(shù)9 g，白術(shù)12 g，苦杏仁9 g，白芍9 g，當(dāng)歸10 g，大黃6 g，枳實(shí)9 g，甘草6 g。每日1 劑，由我院中藥房代煎，分裝成2 袋，每袋200 mL，每次1袋。兩組連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）改良Mayo 評(píng)分［8］。觀察指標(biāo)包括腹瀉情況、便血、腸黏膜病變、醫(yī)師總評(píng)，均行4 級(jí)評(píng)分法，分別計(jì)0、1、2、3 分，滿分12 分，得分越高即病情越重，在治療前以及治療1 周、治療2 周評(píng)定。2）腸道菌群檢測(cè)。留取患者自然排便新鮮糞便中段，提取雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株DNA，紫外分光光度計(jì)定量，生成標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)品PCR 片段拷貝數(shù)。同標(biāo)準(zhǔn)菌株DNA 提取法提取樣本細(xì)菌DNA，行PCR 反應(yīng)，生成樣本細(xì)菌Ct 值，計(jì)算樣本拷貝數(shù)。3）血清Toll 樣受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88）、核因子（NF）-κB 水平。治療前后采集靜脈血，常規(guī)離心取血清，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：癥狀基本消除，療效指數(shù)在95%及以上。顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)在70%及以上但未達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)。改善：癥狀有所改善，療效指數(shù)在30%及以上但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)。未愈：癥狀未見好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)在30%以上［8］。療效指數(shù)=（治療前改良Mayo 評(píng)分-治療后改良Mayo 評(píng)分）÷治療前改良Mayo評(píng)分。總有效率均以臨床治愈+顯效+改善計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后改良Mayo 評(píng)分比較 見表2。治療后1周、2周，兩組改良Mayo評(píng)分與治療前比較顯著減少，且觀察組同時(shí)點(diǎn)較觀察組減少更加顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后改良Mayo評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后改良Mayo評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

治療2周1.83±0.33*△2.69±0.41*組 別觀察組對(duì)照組n 50 50治療前8.44±0.98 8.29±0.96治療1周4.04±0.55*△6.31±0.78*

2.3 兩組治療前后腸道菌群比較 見表3。2 周療程后，兩組病例雙歧桿菌、乳酸桿菌明顯增加及腸球菌顯著降低，同時(shí)觀察組以上指標(biāo)改善更顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腸道菌群比較（±s）

表3 兩組治療前后腸道菌群比較（±s）

組 別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后雙歧桿菌6.03±0.75 7.37±0.88*△5.97±0.74 6.44±0.79*乳酸桿菌5.31±0.68 6.41±0.79*△5.22±0.66 5.98±0.74*腸球菌9.03±1.11 7.46±0.90*△8.97±1.06 8.12±0.96

2.4 兩組治療前后血清TLR4、MyD88、NF-κB 水平比較 見表4。治療后兩組血清TLR4、MyD88、NF-κB水平顯著降低，且觀察組降低更為顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清TLR4、MyD88、NF-κB水平比較（ng/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清TLR4、MyD88、NF-κB水平比較（ng/mL，±s）

組 別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TLR4 2.82±0.43 1.11±0.25*△2.88±0.45 2.22±0.37*MyD88 1.03±0.25 0.43±0.05*△1.09±0.27 0.73±0.09*NF-κB 14.01±2.95 6.04±0.75*△14.06±2.97 10.36±2.57*

3 討 論

目前UC的病因復(fù)雜，可能與遺傳、生活環(huán)境、食物習(xí)慣、心理狀態(tài)等相關(guān)，病機(jī)主要涉及基因、腸道菌群失調(diào)、免疫失調(diào)、致炎因子與抗炎因子紊亂、凝血功能異常、腸上皮細(xì)胞凋亡、長(zhǎng)鏈非編碼RNA、“細(xì)胞自噬-伏毒-UC”與“毒損腸絡(luò)”等［9］。在治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于活動(dòng)期UC的策略首選誘導(dǎo)緩解，而長(zhǎng)期治療的目的是防止UC 復(fù)發(fā)，但是常規(guī)干預(yù)措施易產(chǎn)生藥物耐受，需增大用藥劑量或替換其他藥物［10］。中醫(yī)基于整體觀念和個(gè)體化施治的原則，憑借多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，已成為UC 的重要療法之一［11］。中醫(yī)認(rèn)為UC 的病位在大腸，乃濕熱壅滯于大腸所致，多因外感邪氣、飲食內(nèi)傷等，損傷脾胃功能，使?jié)駸醿?nèi)生，濕熱之邪，阻遏氣機(jī)，熱郁濕蒸，蘊(yùn)結(jié)在腸道內(nèi)，與氣血相結(jié)，損傷大腸絡(luò)脈，致大腸血絡(luò)脂膜受損，發(fā)為本病［12］。中醫(yī)對(duì)于UC（濕熱蘊(yùn)腸證）患者以清熱化濕、調(diào)氣和血作為主要治法。

清熱滲濕湯加味組方中黃連、黃柏性味苦寒，入大腸經(jīng)，功擅清熱燥濕解毒，泄中下二焦?jié)駸幔猿虏≈颍瑸榫帯Ｉn術(shù)燥濕健脾；茯苓、澤瀉淡滲利濕，使?jié)裥白孕”愣猓话仔g(shù)補(bǔ)脾燥濕；大黃苦寒沉降，能通導(dǎo)濕熱積滯從大便而去，體現(xiàn)“通因通用”之；枳實(shí)行氣除滯，消痞除滿；以上均是臣藥。肺與大腸相表里，故佐以苦杏仁宣肺降氣、通便解毒；白芍養(yǎng)血和營(yíng)、緩急止痛，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，兩藥合用寓意“行血?jiǎng)t便膿自愈”，則活血行氣之力彰，且可防諸藥傷陰耗血之慮。理脾要緩，故取甘草調(diào)和藥性，以緩之。全方合用，主要發(fā)揮清熱化濕、調(diào)氣和血的功效。本組結(jié)果顯示，2周后與對(duì)照組對(duì)比，觀察組總有效率顯著增加，兩組改良Mayo評(píng)分顯著減少，同時(shí)觀察組減少更加顯著。上述結(jié)果表明清熱滲濕湯加味治療活動(dòng)期UC（濕熱蘊(yùn)腸證）的療效顯著，有利于患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。

腸道菌群通過調(diào)控腸道黏膜屏障、物質(zhì)代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等在UC 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［13］。UC 患者腸道菌群出現(xiàn)失衡狀態(tài)，其變化以雙歧桿菌、乳酸桿菌減少及腸球菌、大腸埃希菌增多為主要特征，并且腸道菌群異常改變與患者的病情相關(guān)［14］。本次研究結(jié)果顯示，2 周療程后兩組病例雙歧桿菌、乳酸桿菌明顯增加及腸球菌顯著降低，同時(shí)觀察組以上指標(biāo)改善更顯著。這表明清熱滲濕湯加味能改善活動(dòng)期UC 患者的腸道菌群水平。研究顯示［15］，腸道菌群結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂，比如致病菌數(shù)量增多，會(huì)引起機(jī)體免疫功能降低，以及腸道通透性增加，導(dǎo)致局部炎癥水平明顯增加。TLR4屬于白介素超家族的Ⅰ型跨膜受體，其通過激活NF-κB 相關(guān)蛋白通路，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生［16］。MyD88 為TLR4 信號(hào)的接頭蛋白，其通過結(jié)合TLR4的TIR 區(qū)域，繼而與具有死亡區(qū)域的NF-κB結(jié)合，促使炎性因子的大量釋放，引起腸道黏膜的免疫反應(yīng)［17］。NF-κB 通過結(jié)合κB 位點(diǎn)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，使腸道內(nèi)促炎因子與抗炎因子之間平衡失調(diào)，導(dǎo)致UC發(fā)生［18］。本次治療結(jié)果顯示，2 周療程后兩組病例血清TLR4、MyD88、NF-κB 水平顯著降低，同時(shí)觀察組降低更明顯（P＜0.05）。這表明清熱滲濕湯加味能有效抑制活動(dòng)期UC 患者體內(nèi)的血清TLR4、MyD88、NF-κB 水平，進(jìn)而減輕腸道炎癥反應(yīng)。

綜上，清熱滲濕湯加味治療活動(dòng)期UC（濕熱蘊(yùn)腸證）的療效明顯，有利于患者癥狀的改善，可糾正腸道菌群紊亂，以及下調(diào)血清TLR4、MyD88、NF-κB水平。