H型高血壓：我國腦卒中一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵

范芳芳 霍勇

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC0903100）；國家自然科學(xué)基金（81703288）

作者單位：100034? ?北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

通信作者：霍勇，E-mail： huoyong@263.net.cn

通信作者簡介：霍勇，北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、心內(nèi)科首席專家。心血管學(xué)科帶頭人，推動(dòng)中國心血管病介入診療技術(shù)的普及、規(guī)范和發(fā)展，主持全國心血管疾病質(zhì)量控制和專科醫(yī)師培訓(xùn)和認(rèn)證體系建設(shè)，主導(dǎo)建立中國胸痛中心認(rèn)證體系，促進(jìn)全國AMI救治網(wǎng)絡(luò)體系建設(shè)。長期專注于H型高血壓理論和補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中策略研究，相關(guān)領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。現(xiàn)任世界華人心血管醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)長、亞洲心臟學(xué)會(huì)主席、世界華人醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長、中國胸痛中心認(rèn)證工作委員會(huì)主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)胸痛專業(yè)委員會(huì)主任委員、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)心臟康復(fù)專委會(huì)主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長、國家衛(wèi)健委心血管介入管理專家組組長，國家冠心病介入治療質(zhì)控中心主任等。連續(xù)15年?duì)款^國家科技支撐/重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，在JAMA、JACC等雜志以第一/通信作者發(fā)表SCI文章147篇，發(fā)表中文文章613篇。獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)。牽頭制定國內(nèi)外臨床指南/共識(shí)44部，主編學(xué)術(shù)專著88部。

【摘要】H型高血壓是伴有血中同型半胱氨酸（Hcy）升高（血清Hcy濃度≥10 μmol/L）的高血壓。Hcy與高血壓協(xié)同增加心腦血管疾病尤其是腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。我國高血壓患者中約75%是H型高血壓，與我國人群特點(diǎn)密切相關(guān)，早期篩查并診斷H型高血壓患者，并開展精準(zhǔn)防治對降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。降壓基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸可有效降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，不同人群補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的效果并不相同，篩查成本獲益比更高的人群可明顯提高防治效率。隨著H型高血壓概念的提出，越來越多的學(xué)者針對其開展研究，為理解相關(guān)機(jī)制提供了有價(jià)值的線索，有必要開展進(jìn)一步的深入研究，拓展和補(bǔ)充H型高血壓相關(guān)理論。

【關(guān)鍵詞】H型高血壓；同型半胱氨酸；高血壓；腦卒中

H-type hypertension： a key point for primary stroke prevention in China Fan Fangfang， Huo Yong. Department of Cardiovascular Disease， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China

Corresponding author： Huo Yong， E-mail： huoyong@263.net.cn

【Abstract】H-type hypertension is accompanied by elevated homocysteine （Hcy） （≥10 μmol/L） in the blood， which synergistically increases the risk of cardiovascular diseases with hypertension， especially stroke. Approximately 75% of hypertensive patients in China are H-type， which is closely associated with the characteristics of Chinese population. Early screening and diagnosis of H-type hypertension and accurate prevention and treatment are of significance. Folic acid supplementation based on blood pressure reduction can effectively reduce the risk of stroke in hypertensive patients. The effects of folic acid supplementation on stroke prevention vary among different populations. Screening patients with a higher cost-benefit ratio can significantly improve prevention and treatment efficiency. With the proposal of H-type hypertension concept， more and more related studies have been conducted， which provides valuable clues for elucidating relevant mechanisms. It is necessary to carry out further in-depth research to expand and supplement related theories of H-type hypertension.

【Key words】H-type hypertension； Homocysteine； Hypertension； Stroke

同型半胱氨酸（Hcy）升高（血清Hcy濃度≥10 μmol/L）已被證實(shí)是心腦血管疾病尤其是腦卒中新的危險(xiǎn)因素，并且和高血壓在導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加方面上具有協(xié)同作用。因此，《中國高血壓防治指南2010》將Hcy升高作為影響高血壓患者心血管預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素［1］；2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》定義H型高血壓為伴有Hcy升高的高血壓，我國高血壓人群中H型高血壓占的比例為75%左右［2］，疾病負(fù)擔(dān)巨大，以H型高血壓為關(guān)鍵，將有效降低我國人群整體腦卒中疾病負(fù)擔(dān)。

一、 H型高血壓概念的由來

H型高血壓中“H型”即高同型半胱氨酸血癥（HHcy），是指血中Hcy濃度升高至10 μmol/L

及以上。多種因素包括年齡、種族、生活習(xí)慣（如吸煙、飲酒、高蛋氨酸食物等）、藥物和疾病因素如腎功能不全、營養(yǎng)素如維生素B6、B12和葉酸的缺乏等可以不同程度地影響血漿Hcy水平［3-4］，其中高齡、男性人群Hcy相對偏高，吸煙、飲酒、蛋氨酸飲食、腎功能不全和B族維生素缺乏均可影響Hcy水平，不同藥物的影響效果不一。

同時(shí)，遺傳因素也是影響Hcy代謝的關(guān)鍵，Hcy代謝過程中相關(guān)酶的基因突變均不同程度影響Hcy水平。Hcy代謝關(guān)鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因677位點(diǎn)C到T的變化可導(dǎo)致MTHFR耐熱特性的下降，從而導(dǎo)致與CC基因型人群相比，TT型Hcy水平升高25%左右［5］。

國內(nèi)外流行病學(xué)研究及相關(guān)薈萃分析顯示：Hcy每升高5 ?mol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高約33%；腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加約59％，而Hcy每降低3 ?mol/L，兩者風(fēng)險(xiǎn)分別降低約11%～16％和9%～24％［6-7］；中國人群前瞻性研究中血清中Hcy濃度>9.47 μmol/L者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，血清中Hcy濃度>11.84 μmol/L者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍［8］，均證明HHcy與心腦血管疾病尤其是腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)。因此，Hcy被譽(yù)為“21世紀(jì)的膽固醇”，是心腦血管疾病尤其是腦卒中新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基礎(chǔ)研究亦證實(shí)，Hcy可以通過多種途徑包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、引起氧化應(yīng)激、改變脂質(zhì)代謝及促進(jìn)血栓形成等作用于心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)［9-12］。

導(dǎo)致心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高膽固醇、吸煙、高血壓等中，僅有高血壓表現(xiàn)出與HHcy的協(xié)同作用［13］。美國1999至2004年納入12 683例的研究顯示：高血壓合并HHcy明顯增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，男性增至12.0倍，女性增至17.3倍，而高膽固醇血癥、吸煙合并HHcy者風(fēng)險(xiǎn)僅增至5.4倍以下［14］。我國安慶慢病防治隊(duì)列研究中對39 165例研究對象平均隨訪6.2年，采用巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高血壓患者同時(shí)合并高Hcy時(shí)，腦卒中的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增至正常人群的12.7倍和11.7倍［15］。

而對比國內(nèi)外數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，我國高血壓患者中約75%～80%存在HHcy［16］，約25%為MTHFR 677TT基因型［17］，這兩者比例遠(yuǎn)高于歐美人群（約8%～18%）［18］，是中國腦卒中高發(fā)的重要原因。因此，我國學(xué)者提出H型高血壓相關(guān)理論，對葉酸缺乏的我國人群尤其意義重大。

二、H型高血壓的診斷和治療

根據(jù)H型高血壓的定義，高血壓患者應(yīng)該檢測血中Hcy的水平，如果合并Hcy≥10 μmol/L

即可診斷H型高血壓，同時(shí)建議針對Hcy水平中重度升高（血清Hcy濃度≥15 μmol/L）的患者應(yīng)該檢測MTHFR C677T基因型，如Hcy水平在100 μmol/L以上，則有必要檢測其他影響Hcy代謝的遺傳突變，包括蛋氨酸合成酶和β-胱硫醚合成酶等，明確病因及評估臟器功能，更有針對性進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療［2， 19］。

在針對H型高血壓患者治療方面，共識(shí)推薦盡可能多地?cái)z入富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜、豆制品、動(dòng)物肝臟、瘦肉、蛋類、柑橘類水果、谷類等是葉酸良好的食物來源［2， 19］。但由于天然葉酸的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，而我國居民常用的煎炒烹炸等烹飪方式會(huì)造成葉酸的較大損失，正常膳食很難攝入每天需要的葉酸含量，僅僅強(qiáng)調(diào)膳食補(bǔ)充葉酸是不足夠的，因此建議服用葉酸增補(bǔ)劑改善葉酸不足等狀況。

一般人群有效且安全的葉酸補(bǔ)充量是0.4～

1.0 mg/d［20］。一項(xiàng)薈萃分析納入25項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究［19］，考察不同劑量的葉酸以及合用維生素B12和維生素B6對血Hcy水平的影響，葉酸劑量為0.2、0.4、0.8、2.0和5.0 mg/d時(shí)，Hcy水平分別下降13%、20%、23%、23%和25%。同時(shí)加服維生素B12僅可使Hcy進(jìn)一步下降7%，而加服維生素B6對降低Hcy無進(jìn)一步作用［21］。我國學(xué)者設(shè)計(jì)和實(shí)施的迄今世界上最大規(guī)模的針對腦卒中一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)雙盲研究（CSPPT）納入20 702例高血壓患者，隨機(jī)分配至單純降壓和降壓合并補(bǔ)充葉酸（0.8 mg/d）組，隨訪達(dá)4.5年，與僅降壓組相比，降壓聯(lián)合補(bǔ)充葉酸使腦卒中發(fā)病降低了21%，并未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)，從而確證對我國高血壓患者補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的防治策略安全、有效［22］。隨后的多項(xiàng)國際大型薈萃研究納入并驗(yàn)證了CSPPT的研究結(jié)果，也即在葉酸缺乏的地區(qū)補(bǔ)充葉酸可有效預(yù)防腦卒中。因此，共識(shí)對于高血壓患者不論無或有心腦血管病均推薦服用含有0.8 mg葉酸的固定復(fù)方制劑降壓藥物；如果固定復(fù)方制劑使用后血壓不能達(dá)標(biāo)，可以聯(lián)合使用其他種類降壓藥物，直至血壓達(dá)標(biāo)［2］。

三、H型高血壓人群腦卒中的精準(zhǔn)防治體系

隨著人類基因組及近期多組學(xué)研究的普遍開展，精準(zhǔn)化或者個(gè)體化的理念也逐漸深入臨床實(shí)踐。CSPPT研究在證明補(bǔ)充葉酸有效性的基礎(chǔ)上，還證實(shí)不同人群補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的效果并不相同，在H型高血壓患者中可下降23%，尤其在合并MTHFR 677TT基因型或低葉酸的高血壓人群中，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可分別下降28%和39%［22］。

基于CSPPT數(shù)據(jù)的后續(xù)深入分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的效果受許多因素的影響，主要包含：①基于Hcy、葉酸和MTHFR 677TT基因型三項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)的精準(zhǔn)治療，CC/CT基因型高血壓患者基線Hcy水平越高和（或）葉酸水平越低，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也越高，相應(yīng)的葉酸治療獲益越大，Hcy水平最高組（血清中Hcy濃度≥13.5 mol/L）

在降壓基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低27%；而TT基因型高血壓患者由于存在基因缺陷，反而是在葉酸較充足的Hcy水平最低組（血清中Hcy濃度<12.8 mol/L）療效最好，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)56%，提示TT基因型高血壓患者需要更高水平的葉酸來達(dá)到最大獲益［23］。② 基于血小板計(jì)數(shù)的精準(zhǔn)治療，降壓基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸可降低血小板四等分最低組高血壓患者58%首發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)一步合并血清中Hcy濃度≥15 ?mol/L后腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降最多，可達(dá)73%［24］。③ 基于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的精準(zhǔn)治療，降壓基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸較單純降壓的獲益在膽固醇水平較高（血清總膽固醇濃度≥5.18 mmol/L）人群中更明顯，可以降低31%腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［25］；而在高血糖人群中，可以降低34%腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［26］；吸煙狀況也可以影響補(bǔ)充葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的效果，對于不吸煙患者，獲益體現(xiàn)在低葉酸人群；而吸煙伴有基線高葉酸者獲益更大［27］。基于上述研究，我國學(xué)者建立了補(bǔ)充葉酸的精準(zhǔn)治療理論體系，對于H型高血壓患者同樣適用，有助于發(fā)現(xiàn)成本獲益比更高的人群，提高防治效率。

四、H型高血壓的最新研究成果

隨著H型高血壓概念的提出，越來越多的國內(nèi)外研究聚焦于H型高血壓，探討其與早期靶器官損害和心血管疾病之間的關(guān)系，為理解H型高血壓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制提供了有價(jià)值的線索。

多項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓與多種靶器官損害和腦血管病相關(guān)。應(yīng)用超聲造影半定量測量斑塊內(nèi)新生血管形成情況來評估斑塊不穩(wěn)定程度，結(jié)果顯示H型高血壓與斑塊增強(qiáng)程度獨(dú)立相關(guān)［28］。持續(xù)3個(gè)月以上的冠狀動(dòng)脈完全閉塞、視網(wǎng)膜血管異常包括視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)和動(dòng)靜脈直徑比值下降也被發(fā)現(xiàn)與H型高血壓密切相

關(guān)［29-30］。還有研究探討H型高血壓和腦小血管病的關(guān)系，H型高血壓患者其腦小血管病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并且H型高血壓與各種類型腦小血管病如微出血、白質(zhì)高信號(hào)和外周血管間隙嚴(yán)重程度有關(guān)，高血壓和HHcy協(xié)同增加腦小血管病總負(fù)擔(dān)［31］。多個(gè)人群隊(duì)列研究的相關(guān)證據(jù)也顯示H型高血壓與腦血管病之間存在相關(guān)性，基于2 330名受試者2年隨訪發(fā)現(xiàn)，H型高血壓是無癥狀顱外動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證明H型高血壓在顱外動(dòng)脈早期病變發(fā)展中的重要性，支持其可作為頸動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療靶點(diǎn)［32］。

機(jī)制方面，He等［33］在哈薩克族H型高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，血清miR-21、miR-29和miR-199與H型高血壓有關(guān)，可作為生物標(biāo)志物為H 型高血壓的潛在發(fā)病機(jī)制提供線索。 Liang等［34］探討了MTHFR基因rs1801133突變和轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）與H型高血壓的關(guān)系，通路分析顯示，rs1801133的T等位基因可通過下調(diào)葉酸水平和上調(diào)Hcy水平抑制PPAR-γ的表達(dá)，從而增加高血壓和HHcy的風(fēng)險(xiǎn)。高Hcy伴隨血小板活化增強(qiáng)，然而其潛在機(jī)制尚不清楚，血小板是源自巨核細(xì)胞的無核細(xì)胞質(zhì)碎片，是血栓性疾病的關(guān)鍵角色。近期Lei等［35］首先在CSPPT人群數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)高血小板與高Hcy呈正相關(guān)，進(jìn)一步在小鼠和斑馬魚中證實(shí)高Hcy促進(jìn)血小板生成，并證實(shí)Hcy通過增強(qiáng)GH-PI3K-AKT軸促進(jìn)巨核細(xì)胞分化，而褪黑素可以阻斷上述過程，為HHcy增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制提供了新的見解。

五、小 結(jié)

H型高血壓并不是一種新的高血壓類型，而是強(qiáng)調(diào)高血壓合并HHcy的狀態(tài)，是基于我國不同于歐美人群的營養(yǎng)和遺傳特征提出的重要理念，是我國腦卒中防治的重要關(guān)鍵。有效防治H型高血壓，主要是從管理高血壓和HHcy兩方面入手，同時(shí)應(yīng)根據(jù)Hcy和葉酸水平，必要時(shí)結(jié)合MTHFR C677T基因型進(jìn)行具體評估，進(jìn)行精準(zhǔn)防治，提高防治效率，有效降低高血壓人群遠(yuǎn)期心腦血管疾病尤其是腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，關(guān)于H型高血壓的具體機(jī)制還需要深入開展相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，進(jìn)一步拓展和補(bǔ)充H型高血壓相關(guān)理論。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-25）

（責(zé)任編輯：楊江瑜）