云南省2004～2022 年經(jīng)母嬰傳播HIV 感染兒童抗病毒治療效果評(píng)價(jià)及影響因素分析

王海洋 劉恒麗 張雙梅 樓金成 張婭玲 楊翠先 張歡歡 李俠

WHO 報(bào)告, 截至2021 年底, 全球存活HIV/AIDS 3840 萬(wàn)人, 其中包括170 萬(wàn)名兒童。同期, 全球HIV感染兒童接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART)的比率及HIV 病毒抑制率均低于成人［1］。與成人HIV/AIDS 患者相比, HIV 感染兒童的ART, 包括從嬰幼兒到學(xué)齡前、學(xué)齡期、青春期的身體和心理變化、治療方案與藥物劑型劑量、隨訪管理模式等方面均有顯著差別［2］。本文對(duì)云南省2004～2022 年啟動(dòng)ART 并且保持在治狀態(tài)的HIV 感染兒童情況和治療效果進(jìn)行分析,以期了解治療現(xiàn)況、ART 療效及影響因素。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)“艾滋病防治基本信息系統(tǒng)”和云南省抗病毒治療輔助管理系統(tǒng), 收集2004 年1 月1 日～2022 年8 月31 日HIV 傳播途徑為“母嬰傳播感染”并接受ART 的HIV感染兒童累計(jì)1714 例, 2022 年8 月31 日系統(tǒng)隨訪狀態(tài)為“在治”1451 例, “失訪”53 例, “死亡”97 例, “停藥”16 例, “轉(zhuǎn)出至省外機(jī)構(gòu)治療”25 例, “人口學(xué)信息以及重要檢測(cè)信息缺失或者邏輯錯(cuò)誤”72 例。其中,在治1451 例患兒納入療效分析。

1.2 方法 收集1451 例HIV 感染兒童的性別、開(kāi)始ART 年齡、確診HIV/AIDS 到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間、啟動(dòng)ART 年份、已接受ART 治療時(shí)間、目前年齡、基線及近期免疫抑制狀況、近期HIV-RNA 及ART 方案等。分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：①免疫抑制狀況：依據(jù)美國(guó)及中國(guó)疾控中心(CDC)不同年齡患兒HIV 感染免疫缺陷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3,4］按不同年齡CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值和百分比分將本研究HIV 感染兒童免疫抑制狀況分為嚴(yán)重免疫抑制與非嚴(yán)重免疫抑制兩類(lèi)。其中, 近期免疫抑制狀況采用2022 年8 月數(shù)據(jù)截止前1 年內(nèi)最近一次的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)結(jié)果判定；②ART 療效：HIV-RNA≥1000 copies/ml判定為治療失?。?0 copies/ml≤HIV-RNA＜1000 copies/ml 為低病毒血癥；HIV-RNA＜50 copies/ml為病毒完全抑制［5］, 均依據(jù)近期HIV 病毒載量(定義為數(shù)據(jù)截止前1 年內(nèi)最近一次的HIV-RNA 檢測(cè)結(jié)果)結(jié)果判定。③更換ART 方案：?jiǎn)?dòng)ART 至數(shù)據(jù)截止前因各種原因調(diào)整過(guò)ART 方案, 包括藥物毒副反應(yīng)、治療失敗調(diào)整為其他方案等, 不包括同種藥物的劑型、劑量調(diào)整。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(P25, P75)表示, 采用秩和檢驗(yàn)。采用多元Logistics 回歸分析患兒人口學(xué)特征、ART 方案等對(duì)治療效果的影響, 單因素分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10(雙側(cè)), 多因素分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全省ART 治療HIV 感染患兒基本特征 截至2022 年8 月31 日, 全省經(jīng)母嬰傳播HIV 感染兒童累計(jì)ART 治療1714 例, 患兒分別在142 個(gè)艾滋病抗病毒治療定點(diǎn)機(jī)構(gòu)接受ART, 其中省級(jí)、州(市)級(jí)、縣級(jí)及鄉(xiāng)(鎮(zhèn))或其他治療點(diǎn)分別有1、13、21、107 個(gè)。患兒存活并堅(jiān)持治療率為88.86%(1523/1714), 死亡率為5.66%(97/1714), 失訪率為3.09%(53/1714), 轉(zhuǎn)出率為1.46%(25/1714), 停藥率為0.93%(16/1714)。治療信息完整的1451 例在治HIV 感染患兒中, 男性占48.45%；開(kāi)始ART 年齡最小42 d, 最大24.8 歲, 54 例(3.72%,54/1451)患兒在18 個(gè)月齡內(nèi)啟動(dòng)ART, 1108 例(76.36%,1108/1451)患兒在年齡＜10 歲啟動(dòng)ART。目前年齡最小1.6 歲, 最大30.8 歲；已接受ART 治療時(shí)間最短0.5 年,最長(zhǎng)18.7 年；HIV 確診后最快為當(dāng)日啟動(dòng)ART, 最長(zhǎng)的確診HIV/AIDS 到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間為16.6 年；基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)最低0 個(gè)/μl, 32.87%(477/1451)患兒屬于嚴(yán)重免疫抑制；最近CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)最低1 個(gè)/μl,嚴(yán)重免疫抑制的患兒占6.75%(98/1451)。病毒完全抑制率為68.16%(989/1451), ART 治療失敗率(HIV-RNA≥1000 copies/ml)為20.68%(300/1451)。具體基本特征見(jiàn)表1。

表1 全省1451 例ART 在治HIV 感染兒童的基本特征［n(%), M(P25, P75)］

2.2 不同年份啟動(dòng)ART 治療兒童數(shù)量和年齡分布情況 累計(jì)1714 例HIV 感染兒童在2004 年1 月1 日～2022 年8 月31 日間啟動(dòng)ART, 除2004 年新增1 例及2022 年8 月31 日前新增1 例外, 2005～2013 年治療患兒數(shù)量呈逐年增多趨勢(shì), 2013 年新增211 例達(dá)峰值,此后呈逐年下降趨勢(shì), 2021 年新增ART 16 例, 達(dá)較低水平。同時(shí), 各年份中啟動(dòng)ART 治療的HIV 感染兒童年齡＜10 歲以下的構(gòu)成比呈下降趨勢(shì), 年齡＞15 歲的構(gòu)成比2012 年后呈增加趨勢(shì)。見(jiàn)圖1。

圖1 云南省2005～2021 年份啟動(dòng)ART 治療患兒年齡段占比分布圖

2.3 ART 療效影響因素分析 依據(jù)最近一次HIVRNA 判定HIV 病毒抑制效果, 以HIV 病毒抑制效果為因變量, 以患兒社會(huì)人口學(xué)信息、免疫抑制狀況及ART 治療方案等為因變量, 單因素分析顯示：ART 療效的影響因素有開(kāi)始ART 年齡、已接受ART 治療時(shí)間、確診HIV/AIDS 到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間、目前ART 方案、是否更換過(guò)ART 方案(P＜0.10)。以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量, 進(jìn)行多因素Logistic回歸分析, 結(jié)果顯示：ART 療效的影響因素為已接受ART 治療時(shí)間、確診HIV/AIDS 到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間、目前ART 方案、是否更換過(guò)ART 方案(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

云南是中國(guó)艾滋病最早流行的地區(qū), 也是較早開(kāi)展HIV 感染兒童ART 的地區(qū)之一, 云南省2013 年以后入組ART 的HIV 陽(yáng)性患兒數(shù)量明顯下降, 尤其是＜10 歲的低齡兒童數(shù)量減少, 與持續(xù)有效開(kāi)展HIV 母嬰傳播阻斷工作、云南省近幾年報(bào)告的母嬰傳播感染兒童病例數(shù)下降趨勢(shì)一致［6］, 但仍需持續(xù)關(guān)注既往HIV 母嬰傳播存量, 尤其是繼續(xù)加強(qiáng)HIV 陽(yáng)性母親所生的孩子HIV 篩查, 對(duì)年齡＞10 周歲的兒童也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行積極篩查。

抗病毒治療方面, 全省兒童患兒失訪率、停藥率和累計(jì)死亡率均低于同期國(guó)內(nèi)其他省市報(bào)告結(jié)果［7,8］,較高的存活率并堅(jiān)持治療率提示ART 管理效果明顯,也與云南省大部分地區(qū)均可開(kāi)展兒童ART, 兒童可以不出縣域即獲得較為規(guī)范的ART 服務(wù)有關(guān), 就近治療有利于提高隊(duì)列保持率。ART 后嚴(yán)重免疫抑制的兒童比例顯著降低, 證實(shí)HIV 感染兒童能夠獲得較為滿意的免疫功能重建。云南省兒童患兒確診HIV 并開(kāi)始ART治療的中位年齡為7.0(4.2, 9.8)歲, 與國(guó)外研究結(jié)果相同［9］, 但僅3.72%的患兒在18 個(gè)月齡內(nèi)啟動(dòng)ART 治療, 母嬰感染兒童病例確診到開(kāi)始ART 治療間隔時(shí)間5.1(0.7, 29.5)個(gè)月, 僅有29.29%的兒童確診到開(kāi)始治療間隔時(shí)間在1 個(gè)月內(nèi), 明顯低于重慶市水平［10］。提示HIV 母嬰傳播病例的篩查、轉(zhuǎn)介和抗病毒治療啟動(dòng)需進(jìn)一步加強(qiáng), 應(yīng)盡量縮短HIV 感染兒童從確診到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間, 以改善“診斷晚, 治療晚”的現(xiàn)象。療效方面, 本研究經(jīng)母嬰傳播的HIV 感染兒童在治病例中抗病毒治療有效率為79.3%, 顯著低于云南省同期成人在治隊(duì)列(79.3% VS 96.3%)［11］。具體來(lái)說(shuō),年齡＞7 歲學(xué)齡兒童更容易出現(xiàn)ART 失敗, 分析原因可能是學(xué)齡期的兒童患兒會(huì)因?yàn)椤吧险n、放假等作息變化”、“擔(dān)心在學(xué)校服藥被他人看見(jiàn)”、青春期社會(huì)心理支持系統(tǒng)薄弱等原因?qū)е路幰缽男圆涣? 繼而出現(xiàn)抗病毒治療失敗［12］, 尤其是本研究中33.29%的患兒已進(jìn)入成年期, 面臨求學(xué)、就業(yè)、婚戀等更多挑戰(zhàn), 更應(yīng)受到長(zhǎng)期關(guān)注和重點(diǎn)支持。另一方面, 本研究數(shù)據(jù)顯示已接受ART 治療時(shí)間≥10 年的患兒獲得病毒抑制的比例高于治療＜10 年的患兒, 提示堅(jiān)持長(zhǎng)期、規(guī)范的ART 將能獲得更為理想的治療效果［13］,也為兒童長(zhǎng)期ART 增加更多信心。與鄭州周信娟等［14］研究結(jié)果不同的是, 本組HIV 感染兒童正在使用含蛋白酶抑制劑類(lèi)藥物ART 治療方案(即目前我國(guó)常用的二線ART 方案)獲得病毒抑制的比例低于含非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑方案(一線方案)者。出現(xiàn)這一結(jié)果可能是因?yàn)槟壳笆褂煤鞍酌敢种苿╊?lèi)藥物治療方案者中273 例曾更換過(guò)ART 方案, 其中156 例是因一線方案耐藥而更換ART, 其余更換藥物方案的原因?yàn)樗幬锊荒褪堋⑺幬镉梅ú贿m宜、依從性差等。而HIV 耐藥和服藥依從性差均是抗病毒治療失敗的危險(xiǎn)因素［15］。臨床實(shí)踐中, 該結(jié)果也可能與HIV 耐藥后延遲啟動(dòng)二線ART 和形成廣泛交叉耐藥有關(guān), 導(dǎo)致患者在接受二線抗病毒治療后治療失敗的發(fā)生率仍然較高［16］。為此, 要加大HIV 病毒載量檢測(cè)和HIV 基因型耐藥監(jiān)測(cè)力度, 及時(shí)發(fā)現(xiàn)ART 治療失敗、優(yōu)化ART 方案、支持和促進(jìn)治療依從性, 應(yīng)積極推進(jìn)治療前耐藥檢測(cè)工作,高度關(guān)注獲得性耐藥的傳播問(wèn)題, 強(qiáng)調(diào)規(guī)范治療［17］。

本研究數(shù)據(jù)僅來(lái)源于中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)“艾滋病防治基本信息系統(tǒng)”和云南省抗病毒治療輔助管理系統(tǒng), 對(duì)于可能影響患兒ART 效果的機(jī)會(huì)性感染、基礎(chǔ)疾病、合并用藥和家庭社會(huì)支持系統(tǒng)狀況等信息較為缺乏, 后續(xù)研究中需進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述, 云南省經(jīng)母嬰傳播的HIV 感染兒童影響ART 療效的主要因素是已接受ART 治療時(shí)間、確診HIV/AIDS 到啟動(dòng)ART 間隔時(shí)間、目前ART 方案、是否更換過(guò)ART 方案。應(yīng)以早發(fā)現(xiàn)、早治療、規(guī)范治療和提高患兒依從性為重點(diǎn), 特別是要關(guān)注學(xué)齡期兒童以及更換過(guò)ART 的兒童, 建議納入抗病毒治療特殊個(gè)案管理, 以進(jìn)一步提高云南省經(jīng)母嬰傳播感染HIV兒童ART 的管理質(zhì)量和療效。