阿達木單抗治療難治性類風濕關節炎的療效及對骨代謝的影響

魏海艷

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是以慢性、進展性滑膜炎為主要病理改變的自身免疫性疾病, 可累及多個外周關節, 嚴重者導致關節破壞和關節功能喪失［1,2］。有一部分患者予以規范的DMARDs 治療半年及以上, 病情仍不能緩解或者無應答, 臨床上稱之為RRA［3］, RRA 患者更易出現骨代謝異常, 合并脆性骨折和骨質疏松比例高達30%～35%［4,5］。因此對RA 患者開展骨密度的篩查和骨質疏松的預防尤為重要。相對于骨密度而言, 骨轉換標志物能更加敏感地反映RA早期的骨質破壞, 預測發生骨質疏松和骨折的風險, 還有利于更早的評估藥物療效［6］。目前臨床上常用的檢測骨轉換標志物為骨鈣素和PⅠNP。本研究表明RRA采用阿達木單抗治療可取得良好治療效果, 亦對骨代謝指標有改善。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年9 月～2021 年9 月阜寧縣人民醫院收治的42 例RRA 患者為研究對象, 患者平均年齡(59.26±9.37)歲, 使用阿達木單抗前的RRA病程為(8.45±7.34)年, 應用阿達木單抗以前, 所有患者均使用過DMARDs 6 個月以上, 其中13 例患者使用1 種DMARDs(包括甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹等, 服用時間＞1 年), 18 例患者使用2 種DMARDs(其中硫酸羥氯喹+甲氨蝶呤10 例, 甲氨蝶呤+來氟米特4 例, 來氟米特+硫酸羥氯喹3 例, 甲氨蝶呤+雷公藤1 例), 4 例使用了3 種DMARDs(甲氨蝶呤+來氟米特+硫酸羥氯喹2 例, 甲氨蝶呤+來氟米特+雷公藤2 例), 6 例先后使用3 種DMARDs 病程超過1 年, 1 例使用硫酸羥氯喹+來氟米特半年療效不佳, 曾加用托法替布, 因過敏停用。

納入標準：①患者均符合2010 年歐洲抗風濕聯盟和美國風濕病學會關于RA 的分類診斷標準［7,8］；②患者經非甾體抗炎藥和2 種以上的的DMARDs 治療超過6 個月或者1 種DMARsS 治療超過1 年, 病情仍在活動；③年齡＞18 歲；④自愿簽署知情同意書；⑤愿意在門診定期隨診復查者。排除標準：①嚴重心、肝、腎及血液病和腫瘤等疾病史的患者；②妊娠和哺乳期婦女及正在備孕者；③有嚴重感染的患者；④合并其他自身免疫病患者；⑤合并其他影響骨代謝的疾病如甲狀腺/甲狀旁腺疾病、庫興綜合征等；⑥既往使用過腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑的患者；⑦對本研究藥物過敏者。所有患者治療前均經過結核感染T 細胞、肝炎抗體、常見腫瘤［甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原-199(CA199)、糖類抗原-125(CA125)、糖類抗原-153(CA153)］指標、胸部CT 等檢查以排除肝炎、結核及其他感染性疾病和腫瘤。

1.2 方法 所有患者均給予阿達木單抗(商品名：漢達遠, 上海復宏漢霖生物制藥有限公司, 國藥準字S20200026, 規格：40 mg/支)1 次/半個月, 40 mg/次,連續皮下注射6 次后改為1 次/個月, 再至少連續用藥治療3 個月以上, 同時根據病情及既往用藥情況聯用1 種或者2 種DMARDs, 優先選用甲氨蝶呤, 不能耐受者選用來氟米特、羥氯喹或者雷公藤(也可任意2 種組合), 既往應用激素或者非甾體類抗炎藥繼續應用。

1.3 觀察指標 對比治療前和治療1、3、6 個月后的相關指標(ESR、CRP、SJC、TJC、DAS28 評分、骨鈣素、PⅠNP), 觀察治療前后相關藥物使用情況, 觀察治療過程中藥物不良事件發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前和治療1、3、6 個月后的相關指標對比治療1、3、6 個月后, 患者CRP、SJC、TJC、DAS28評分與治療前相比, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療3、6 個月后, 患者ESR、骨鈣素和PⅠNP 與治療前相比,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療前后相關藥物使用情況 阿達木單抗治療前, 10 例患者使用激素治療, 治療3 個月后僅4 例使用激素治療, 且使用激素量明顯減少, 至治療6 個月后僅1 例還使用小劑量激素。治療1、3、6 個月后患者聯用DMARDs 種類下降, 治療6 個月后, 10 例未使用DMRADs, 31 例使用1 種DMRADs, 1 例使用2 種DMRADs。

2.3 治療過程中藥物不良事件發生情況 6 個月阿達木單抗治療期間, 42 例患者中1 例患者在首次注射后第3 天出現注射側手臂散在皮疹, 伴輕度瘙癢, 疑似過敏性皮疹, 未予特殊處理, 24 h 內好轉, 后續治療未再出現上述癥狀。1 例患者在使用3 個月后感染帶狀皰疹,皮膚科予以抗病毒治療, 約10 d 痊愈。余40 例患者未發生注射局部紅腫皮疹及感染、腫瘤等嚴重不良事件。

3 討論

RA 是風濕免疫科常見疾病, 世界發病率為0.5%～1.0%［9］, 我國大陸地區的發病率為0.2%～0.4%［10］, RA病情活動, 不僅增加患者痛苦, 長期病情得不到控制可造成關節畸形甚至功能喪失, 影響患者生存質量。目前, RA 的病因尚未完全明確, 已知的發病機制涉及到一些炎癥介質和免疫炎癥細胞共同參與, 引起免疫紊亂, 導致骨和軟骨的損傷破壞［11］, 最新研究發現RA繼發骨質疏松可能與年齡、性別、低體質量指數(BMI)、雌激素缺乏、家族骨質疏松史、基因、鈣和維生素D缺乏、糖皮質激素的使用、長RA 病程、未使用免疫抑制劑治療、慢性炎癥等相關［12］。而RA 合并骨質疏松的發病機制涉及到多個信號通路, 如Wnt 信號通路、組織蛋白酶K、RANK/RANKL/護骨因子信號通路、TNF-α 和Dickkopf(DKK)家族等［13］。

在風濕免疫病治療中, 藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、傳統的DMARDs、生物制劑和小分子靶向藥物。在基層醫院目前RA 治療仍以選用前3種藥物治療為主。近年來生物制劑的應用越來越廣泛,目前自我國獲批上市的用于治療RA 的生物制劑包括TNF-α 抑制劑, 白細胞介素-6 受體抑制劑等［14］。阿達木單抗作為TNF-α 抑制劑的代表, 與TNF-α 特異性結合, 通過阻斷TNF-α 與細胞表面TNF 受體的相互作用產生抗炎作用, 且有報道稱它有助于改善RA 的并發癥骨質疏松。

本研究證實, RRA 患者經使用阿達木單抗治療3、6 個月后SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28 與治療前相比均改善, 差異有統計學意義(P＜0.05)；治療3 個月后,患者使用激素及DMRADs 藥物量明顯減少。證實阿達木單抗能快速有效的改善病情。使用阿達木單抗6 個月后, 42 例患者中聯用DMARDs 的種類較治療前明顯減少, 大部分只需1 種DMARDs。使用激素的在治療的前3 個月逐漸減量甚至停用, 至使用6 個月后僅1 例還需使用小劑量激素。本研究同時比較阿達木單抗治療RRA 患者前后骨代謝指標變化情況, 發現骨鈣素和PⅠNP 水平在治療后較前明顯增加, 證實阿達木單抗在治療炎癥的同時起到促進骨形成、防治骨質疏松的作用。與療效相比, 同樣關注治療的安全性。阿達木單抗是全人源性單抗［15,16］, 皮下注射, 不良事件發生率低。本研究中除1 例出現帶狀皰疹感染外無嚴重感染及腫瘤發生。但本研究樣本量少, 隨訪時間短, 仍需要大樣本長期隨訪的前瞻性研究來進一步證實。

總之, 近年來隨著生物制劑不斷增多, 價格降低以及醫保各項政策的惠民, 阿達木單抗為基層風濕患者帶來新的希望, 特別是成為RRA 患者治療的新選擇。