李文輝：找到病毒性肝炎的克星

“在未來，我們的科學研究仍然是要瞄準世界最高水平，不僅要從點突破到線，還要再發展到面，并推動這個更高水平的‘立體面向前行進。”

2024年農歷新年剛過，李文輝一如既往地忙碌，尤其是他和團隊研發的原創型乙肝、丁肝候選藥物HH—003正進入關鍵的臨床試驗階段，有很多事情要處理。

這款新藥被李文輝寄予厚望。“可能是當前或未來一段時間內相關領域的領先藥物，一旦上市，有望造福眾多患者。”他說。

在國際上首次發現乙肝、

丁肝病毒受體

作為享譽世界的病毒學家，李文輝現在是北京生命科學研究所（以下簡稱“北生所”）資深研究員，清華大學生物醫學交叉研究院教授。2001年，李文輝在協和醫科大學獲博士學位，隨后赴美國哈佛醫學院從事博士后研究，先后從事艾滋病和非典（SARS）病毒研究，并在那里做了講師。

彼時，王曉東院士在國內一手創辦的新型科研機構北生所正聲名鵲起。自由的研究方向、良好的科研氛圍、充裕的資金支持、有卓越遠見與號召力的領頭人……這些條件吸引了很多在國外任職的科學家回國，到北生所從事科研工作。

這當然也引起了李文輝的興趣。李文輝希望從事對人類健康有重大影響的肝炎病毒研究，而在中國，僅乙肝病毒感染者就有近億人。2007年，在王曉東院士的邀請之下，再加上自己的科研興趣，李文輝回國加入了北生所，從事自己喜愛的肝炎病毒研究。“我這樣選擇，也是想做重要的、有價值的事情。”李文輝說道。

到北生所后，李文輝帶領團隊把科研重點放在了尋找乙肝及丁肝病毒的受體上。所謂“受體”，是指宿主細胞表面的某個分子，病毒只有先和其結合，才能進入宿主細胞內。找到乙肝病毒受體，是深入研究病毒感染機制和開發治療藥物的關鍵一步。在這個領域，自20世紀70年代發現乙肝病毒以來，國際上很多科學家都付出過艱辛的努力，但一直沒什么大的突破。李文輝不信這個邪，他就是想要做前輩們做了但沒做成的事。他認為，“科學上的重大發現，很多都是經過一代甚至幾代科學家探索才完成。如果我們竭盡全力，哪怕不成功，也不會后悔。”

在這樣的堅持之下，他和團隊成員從最基礎的實驗材料和方法開始，一步步地摸索前進，在經歷了一次次的失敗之后，終于在2012年迎來了曙光，他們最終確認發現了乙肝病毒和丁型肝炎病毒進入人體細胞的功能性受體——鈉離子牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）。2012年11月，相關成果在線發表在學術期刊《eLife》上，得到國際同行的高度認可。也是因為這項研究，李文輝獲得2021年巴魯克·布隆伯格獎。

將研究成果轉化為肝炎治療藥物

李文輝的科學研究成果在現實中也有巨大的應用前景。對于在乙肝、丁肝病毒方面的研究成果，他有著明確的想法，那就是盡快把它轉化為能治療乙肝、丁肝的藥物。他說，“目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，而丁肝更是缺乏好的藥物，必須開發新藥。”

李文輝在找到NTCP受體后，一邊帶領團隊繼續深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與研究抗體藥物的妻子隋建華合作，根據已有研究成果開發治療乙肝、丁肝的創新藥物。他們還在北京市科委、中關村管委會的積極支持下，于2015年成立了華輝安健（北京）生物科技有限公司，全力開發治療乙肝、丁肝等病毒性肝炎的新藥。

經過數年攻關，他們研發的原創性抗體藥物HH—003嶄露頭角。該藥物可以直接阻斷病毒與受體的結合，有效打破乙肝病毒在肝臟中持續發生的感染和再感染過程，為功能性治愈乙肝奠定基礎。

到目前，這種藥物已進入臨床試驗的關鍵階段，各項實驗結果都有著良好的表現。同時，他們研發的可以皮下給藥的HH—006也已在澳大利亞開展臨床試驗。“乙肝病毒和丁肝病毒都用NTCP作為受體，HH—003在治療丁肝病人中也已顯示出了突出的療效和前景。”李文輝說。

開發高效抗新冠藥物

作為與病毒打交道多年的科學家，李文輝在多種病毒的研究方面都有耀眼的成果。2003年SARS肆虐時，還在美國做博士后研究的李文輝就與同事們一起，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受體）。

新冠疫情發生后，李文輝果斷放下其他工作，提出要抓緊開發廣譜性抗新冠病毒藥物。相關課題很快得到國家科技部和北京市科委、中關村管委會的支持，他迅速組織力量，夜以繼日進行攻關。針對新冠病毒變異性強的特點，研究團隊以其受體ACE2為靶點，設計了精巧的藥物分子結構，以“不變應萬變”，阻斷新冠病毒各種變異株進入人體細胞的通道。研究團隊還考慮到老年人、有基礎疾病、孕婦和哺乳期女性等人群對藥物安全的更高要求，讓藥物均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……

經過努力，他們的研究很快就獲得了重要的突破，先是設計出了HH—120分子，之后又開發成了霧化吸入劑和鼻噴霧劑。HH—120代表了全球大分子霧化吸入領域內，在科學以及工藝方面新的標桿。后續的臨床研究表明，這種藥物具有良好的治療和預防新冠的效果。在病毒中和試驗中，它對不斷出現的變異株如XBB、EG.5等一直保持優異的中和能力。

“我們花了不少時間在抗新冠病毒藥物研發上，也得到了包括藥監局等多方面的幫助和支持。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責任，也是幸運。”

追求解答真正的科學問題

自回國以來，李文輝的科研可謂碩果累累，尤其是在乙肝、丁肝病毒的研究方面，更是取得了一系列的重要突破。2022年，李文輝因發現了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受體為鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP），有助于開發更有效地治療乙型和丁型肝炎的藥物的成就而獲得了號稱“中國諾貝爾獎”的未來科學大獎（生命科學獎）。他表示，我們突破了一個點，很高興由此帶動的相關研究現在已形成了一個面，大家一塊在推動這個領域的進展。

對于正在進行的乙肝等病毒研究，李文輝表示，治愈乙肝是個復雜和艱巨的挑戰，但相關研究還是在一步步推進，曙光在前，希望未來能解決，或者說至少解決一部分人的乙肝及相關問題，這個是全球的同行，也包括我們自己在積極努力的方向。

當然，科技創新也離不開良好的大環境。與過去很長一段時間相比，北京市的科技創新生態已發生了翻天覆地的變化。以李文輝所在的北生所為例，該所采用了與國際接軌的管理和運行機制，誕生了一大批具有世界影響力的科研成果。截至2022年12月底，北生所以通訊作者單位共發表SCI論文644篇（SCI是國際范圍內最權威、學術價值最大的學術檢索系統，可被SCI檢索的期刊，均為各領域核心期刊）；在《自然》《科學》《細胞》三大國際頂尖科學刊物上共發表論文51篇，在國內外相同領域研究機構處于領先地位。

其中，就包含有多項世界級原創突破，除了李文輝團隊在全球首次發現乙肝病毒入侵肝細胞的受體，給治愈乙肝帶來希望之外，還有邵峰團隊對細胞焦亡的研究，開啟了炎癥和腫瘤研究領域新方向；王曉東實驗室通過對細胞程序性死亡的研究，解釋了雄性生殖系統衰老的機制；湯楠團隊在國際上首次建立了原發性肺纖維化發病的全新機制，是肺纖維化這一不治之癥研究的重要突破；陳婷團隊揭示皮膚成纖維細胞在白癜風疾病中的重要作用，打開深入研究白癜風發病機制和治療手段的大門……

在誕生一大批原始創新碩果的同時，北生所進一步推動成果轉化，捕獲原始創新的社會價值。截至目前，基于所內創新成果孵化而出的創新生物醫藥企業已有6家。其中李文輝團隊根據成果轉化需要成立了華輝安健公司，研發的用于治療慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的中和抗體HH-003注射液已獲中國國家藥監局藥品審評中心突破性治療品種認定。

對于北生所以及北京市科技創新展現出來的新面貌，李文輝表示，北京是創新的高地，有得天獨厚的優勢和傳統，也有自己的責任定位。“在未來，我們的科學研究仍然是要瞄準世界最高水平，不僅要從點突破到線，還要再發展到面，并推動這個更高水平的‘立體面向前行進。”