青年系統性紅斑狼瘡患者心血管損害的臨床特點及危險因素分析

鄧思梅 陳朗 張樺

【摘 要】目的：分析青年系統性紅斑狼瘡患者合并心血管疾病的臨床特點及危險因素。方法：收集2015年1月至2020年10月在中山大學附屬第五醫院住院治療的131例20～40歲系統性紅斑狼瘡患者的臨床資料，根據心電圖、心臟彩超等結果將患者分為心血管疾病組（CVD組）和非心血管疾病組（n-CVD組），分別對2組的人口學資料、臨床表現及實驗室指標進行比較。將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析中，篩選出系統性紅斑狼瘡合并心血管損害的危險因素。結果：與n-CVD組

比較，CVD組血紅蛋白、補體C3、白蛋白水平更低，SLEDAI-2000評分、D-二聚體水平及抗Ro-52抗體陽性率更高，差異有統計學意義（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，抗Ro-52抗體陽性是系統性紅斑狼瘡患者并發心血管疾病的危險因素（OR = 3.048，95%CI =［1.290，7.203］，P = 0.011）。結論：青年系統性紅斑狼瘡患者心血管損害很常見，抗Ro-52抗體陽性可能是系統性紅斑狼瘡合并心血管疾病的危險因素。

【關鍵詞】 系統性紅斑狼瘡；青年；心血管疾病；抗Ro-52抗體；危險因素

An Analysis of Clinical Characteristics and Risk Factors of Cardiovascular Damage in Young Patients with Systemic Lupus Erythematosus

DENG Si-mei，CHEN Lang，ZHANG Hua

【ABSTRACT】Objective：To analyze the clinical characteristics and risk factors of cardiovascular disease（CVD）in young patients with systemic lupus erythematosus（SLE）.Methods：Clinical data of 131 SLE

patients aged 20 to 40 who were hospitalized at the Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-sen University from January 2015 to October 2020 were collected.Patients were divided into a cardiovascular disease group（CVD group）and a non-cardiovascular disease group（n-CVD group）based on results of electrocardiogram and echocardiography，et al.Demographic data，clinical manifestations，and laboratory indicators of both groups were compared.Statistically significant indicators from univariate analysis were incorporated into multivariate logistic regression analysis to identify risk factors for SLE combined with cardiovascular damage.Results：Compared with the n-CVD group，the CVD group had lower levels of hemoglobin，complement C3，and albumin，and higher SLEDAI-2000 scores，D-dimer levels，and positive rates of anti-Ro-52 antibodies.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that anti-Ro-52 antibodies were a risk factor for concurrent CVD in SLE patients（OR = 3.048，

95%CI = ［1.290，7.203］，P = 0.011）.Conclusion：Cardiovascular damage is common in young SLE patients，and anti-Ro-52 antibodies may be a risk factor for SLE combined with CVD.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus;youth;cardiovascular disease;anti-Ro-52 antibody;risk factors

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統性自身免疫性疾病，好發于20～40歲育齡期女性［1］。心臟和血管是SLE病程發展中經常受累的組織器官，50%以上的SLE患者可合并心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）［2］，CVD也是繼病情活動、感染的第三大死因［3-4］。

高齡、肥胖、高血壓和低密度膽固醇升高等都是CVD的傳統危險因素，但傳統的危險因素不能解釋SLE的心臟損害。研究表明，即使在控制了Framingham風險因素的基線水平后，SLE患者出現冠心病、心肌梗死的概率仍然增加了7.5～

17倍［5］，這說明SLE本身存在著心血管損害的內在因素。抗SSA/Ro抗體是SLE血清中存在的主要自身抗體之一，是針對可提取核抗原的一種重要自身抗體。根據分子量大小主要分為抗Ro-52抗體和抗Ro-60抗體2種類型［6-7］。抗SSA/Ro抗體在SLE中很常見［7］，研究已表明，抗SSA/Ro抗體，尤其是抗Ro-52抗體與先天性房室傳導阻滯密切相關［8-9］。那么，抗SSA/Ro抗體對成人SLE患者早發心肌梗死、心力衰竭等CVD有無影響？為此，本課題以青年SLE患者為研究對象，回顧性分析SLE患者心血管損害的臨床資料，探討SLE合并CVD的危險因素，尤其是抗Ro-52抗體對CVD的影響，以提高臨床醫生對該抗體陽性意義的認識，并重視抗Ro-52抗體對SLE發生、發展的影響作用。

1 臨床資料

1.1 研究對象 選取2015年1月至2020年10月

在中山大學附屬第五醫院住院治療的SLE患者

664例，剔除533例，將剩余131例分為2組：心血管疾病組（CVD組）89例（67.94%），非心血管疾病組（n-CVD組）42例（32.06%）。

1.2 診斷標準 按照1997年美國風濕病學會（ACR）修訂的SLE分類標準［10］。心血管受累標準［11］：（1）心電圖異常改變：①心律失常，包括竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性心律不齊、期前收縮、心臟傳導阻滯（束支傳導阻滯、房室傳導阻滯）等；②ST-T改變；③其他心電圖改變：異常Q波、電軸左或右偏、順或逆鐘向轉位等。

（2）心包積液：超聲心動圖證實的心包積液。

（3）心臟瓣膜病：超聲心動圖發現瓣膜結構或功能的改變。（4）心肌疾病：心房或心室擴大、心肌肥厚、狼瘡性心肌炎、心肌壞死引起的鈣蛋白Ⅰ升高。（5）肺動脈高壓。（6）病史、彩超或CT證實的動和（或）靜脈血栓栓塞等血管事件。

（7）影像學檢查提示血管鈣化或硬化。

1.3 納入標準 ①符合上述SLE診斷標準和心血管受累標準；②年齡20～40歲。

1.4 排除標準 ①在SLE明確診斷之前已經有心血管疾病者；②其他疾病導致的心電圖、超聲心動圖、影像學等異常者；③SLE臨床表現資料嚴重缺乏者；④缺乏下列任一主要觀察指標者，包括抗Ro-52抗體、D-二聚體、白蛋白、補體C3、補體C4、血紅蛋白。

2 方 法

2.1 資料收集 ①一般情況：包括患者的性別、年齡、病程、合并高血壓病、合并血脂異常等。

②臨床表現：包括SLE相關的臨床表現（病程中有無出現發熱、脫發、皮疹、關節痛、口腔潰瘍、光過敏、雷諾現象、狼瘡性腎炎等）和近10 d內是否出現SLEDAI-2000評分相關的臨床表現。

③實驗室檢查項目，包括血常規（白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞）、白蛋白、D-二聚體、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、補體C3、補體C4、紅細胞沉降率（ESR），采用本院檢驗科常規實驗方法檢測。自身抗體：抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體），采用間接免疫熒光法檢測；抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體，采用免疫印跡法檢測。④影像學檢查，包括肺CT或X線、超聲心動圖、心電圖等。

2.2 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。可能風險因素采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組患者一般資料比較 與n-CVD組比較，CVD組SLEDAI-2000評分更高，差異有統計學意義（P = 0.005）。2組患者在性別、年齡、病程、合并癥（高血壓病、血脂異常）方面比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 2組患者臨床表現比較 關節痛、皮疹、發熱是SLE病程中常見的臨床癥狀，脫發、口腔潰瘍、光過敏也不少見。CVD組關節痛、皮疹、發熱、口腔潰瘍、光過敏和雷諾現象的發生率更高，n-CVD組脫發的發生率更高，但2組比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。CVD組合并狼瘡腎炎、肺間質病變的比例更高，但2組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 2組患者實驗室指標比較 CVD組血紅蛋白、補體C3、白蛋白水平更低，D-二聚體水平更高，抗Ro-52抗體陽性率更高，2組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3.4 危險因素 單因素分析發現，SLEDAI-2000評分、血紅蛋白、D-二聚體、補體C3、白蛋白、抗Ro-52抗體差異有統計學意義（P < 0.05）。將差異有統計學意義的6個變量納入Logistic回歸模型，進行多因素二元Logistic回歸分析。以CVD組為因變量，SLEDAI-2000評分、血紅蛋白、

D-二聚體、補體C3、白蛋白、抗Ro-52抗體為自變量，評估自變量對SLE合并CVD的影響，得到Logistic模型（P < 0.001），模型有意義，準確預測率為74.5%。校正混雜因素SLEDAI-2000評分、血紅蛋白、D-二聚體、補體C3、白蛋白后，納入的自變量抗Ro-52抗體有統計學意義（OR = 3.048，95%CI =［1.290，7.203］，P = 0.011）。換言之，抗Ro-52抗體陽性的青年SLE患者出現CVD的風險增加了3.048倍。SLE合并CVD的危險因素分析見表4。

剔除抗磷脂抗體陽性及血栓患者共16例，現對115例青年SLE患者作單因素分析及多因素二元Logistic回歸分析，結果依舊表明，抗Ro-52抗體陽性是青年SLE患者出現心血管損害的危險因素（OR = 3.084，95%CI = ［1.233，7.712］，P = 0.016），Logistic模型準確預測率為75.7%。見表5。

4 討 論

SLE好發于育齡期女性，約一半的SLE患者會出現心血管損害［12］。自身免疫抗體、免疫復合物的形成可以促進SLE患者動脈粥樣硬化的發生、發展［13-14］。本研究選取131例青年SLE患者作為研究對象，發現青年SLE患者合并CVD的患病率仍高達67.94%。理論上，20～40歲人群罹患高血壓病、高脂血病、肥胖癥的概率相對較低，這在一定程度控制了年齡、血壓、血脂、肥胖對CVD的影響作用，提示SLE本身存在著心血管損害的內在因素。

單因素Logistic回歸分析發現，CVD組SLEDAI-2000評分、D-二聚體水平以及抗Ro-52抗體陽性率更高，血紅蛋白、補體C3、白蛋白水平更低。校正混雜因素后，在最終的危險因素模型中發現抗Ro-52抗體差異有統計學意義（P < 0.05），提示抗Ro-52抗體陽性的青年SLE患者更容易發生心血管并發癥。考慮到抗磷脂抗體陽性的人群容易出現血栓事件，筆者進一步排除了16例抗磷脂抗體陽性及血栓患者，對115例青年SLE患者再次作單因素及多因素二元Logistic分析，發現抗Ro-52抗體陽性的青年SLE患者出現心血管疾病的風險增加了3.084倍。但需要注意的是，由于有一部分患者住院期間并沒有進行抗磷脂抗體檢測，研究時并沒有剔除這一部分患者，因此，并不能完全排除抗磷脂抗體對心血管系統的影響。

目前，關于抗Ro-52抗體對心臟的影響主要集中在胎兒心臟傳導系統。近年來也有研究陸續發現，其可能對成人心臟、血管系統有一定的影響［15］。對以色列人群的橫斷面研究發現，抗Ro抗體陽性的SLE患者中，心臟傳導障礙的風險增加（OR = 1.44，

95%CI = ［1.25，1.66］，P < 0.001），心律失常的風險增加（OR = 1.21，95%CI = ［1.11，1.31］，P < 0.001）［16］。研究認為，抗Ro-52抗體通過胎盤與胎兒心臟細胞結合，導致房室結及其周圍組織發生自身免疫性損傷和繼發性纖維化引起先天性心臟傳導阻滯。除此之外，抗體還可能導致胎兒心內膜彈力纖維增生、瓣膜異常和擴張性心肌病［17-18］。至今，抗Ro-52抗體在結締組織病的致病機制研究甚少。Ro-52蛋白具有E3泛素連接酶活性，可以與核內的干擾素調節因子發生作用［19］。細胞蛋白泛素化廣泛存在于細胞生命活動過程中，在細胞蛋白質降解、運輸和活化等過程中發揮著重要的作

用［20］。來自挪威的一項研究發現，抗Ro-52抗體陽性的混合性結締組織病患者肺纖維化發生率顯著高于抗Ro-52抗體陰性組（58% vs 24%，P < 0.05），認為抗Ro-52抗體是肺纖維化的一個標志物［21］。遺憾的是，該研究并未對其中的致病機制作進一步研究。因此猜測，抗Ro-52抗體促使SLE出現心血管系統受累的可能機制之一是通過調節于心肌細胞和非心肌細胞蛋白泛素化修飾，進而影響細胞纖維化。

然而，由于本研究為單中心回顧性研究，納入病例數有限，收集數據時發現有部分患者沒有進行抗磷脂抗體檢測，因此尚無法完全排除其對心血管系統的影響。為進一步探討和明確抗Ro-52抗體對SLE心血管系統的影響，還需要對患者進行隨訪，并且進行多中心、大樣本、前瞻性和致病機制的研究，以進一步探討其對SLE患者心血管系統的影響。

參考文獻

［1］ 中華醫學會風濕病學分會，國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組.2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南［J］.中華內科雜志，2020，59（3）：172-185.

［2］ WANG Z，LI M，WANG Y，et al.Long-term mortality and morbidity of patients with systemic lupus erythematosus：a single-center cohort study in China［J］.Lupus，2018，27（5）：864-869.

［3］ MOGHADDAM B，MAROZOFF S，LI L，et al.All-cause and cause-specific mortality in systemic lupus erythematosus：a population-based study［J］.Rheumatology （Oxford，England），2021，61（1）：367-376.

［4］ OLIVEIRA CB，KAPLAN MJ.Cardiovascular disease risk and pathogenesis in systemic lupus erythematosus［J］.Seminars in immunopathology，2022，44（3）：309-324.

［5］ ESDAILE JM，ABRAHAMOWICZ M，GRODZICKY T，et al.Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2001，44（10）：2331-2337.

［6］ DEFENDENTI C，ATZENI F，SPINA MF，et al.Clinical and laboratory aspects of Ro/SSA-52 autoantibodies［J］.Autoimmun Rev，2011，10（3）：150-154.

［7］ DECKER P，MOULINET T，PONTILLE F，et al.An updated review of anti-Ro-52（TRIM21）antibodies impact in connective tissue diseases clinical manage-

ment［J］.Autoimmun Rev，2022，21（3）：103013-103021.

［8］ SONESSON SE，AMBROSI A，WAHREN-HERLENIUS M.Benefits of fetal echocardiographic surveillance in pregnancies at risk of congenital heart block：single-center study of 212 anti-Ro-52-positive pregnancies［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2019，54（1）：87-95.

［9］ FREDI M，ARGOLINI LM，ANGELI F，et al.Anti-SSA/Ro positivity and congenital heart block：obstetric and foetal outcome in a cohort of anti-SSA/Ro positive pregnant patients with and without autoimmune diseases［J］.Clin Exp Rheumatol，2023，41（3）：685-693.

［10］ HOCHBERG MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725-1732.

［11］ 陳太波，曾小峰，朱文玲，等.系統性紅斑狼瘡的心臟損害［J］.中華風濕病學雜志，2003，7（4）：220-223.

［12］ WU LS，TANG CH，LIN YS，et al.Major adverse cardiovascular events and mortality in systemic lupus erythematosus patients after successful delivery：a population-based study［J］.Am J Med Sci，2014，347（1）：42-49.

［13］ 董琪，李振彬，劉旭，等.系統性紅斑狼瘡的共病及其共存心血管相關疾病危險因素的初步分析［J］.風濕病與關節炎，2018，7（5）：5-10，15.

［14］ HERMANSEN ML，SANDHOLT B，FUCHS A，et al.

Atherosclerosis and renal disease involvement in pa-

tients with systemic lupus erythematosus：a cross-sectional cohort study［J］.Rheumatology（Oxford，England），2018，57（11）：1964-1971.

［15］ HIGUERA-ORTIZ V，MORA-ARIAS T，CASTILLO-

MARTINEZ D，et al.Anti-Ro/SSA antibodies are asso-

（下轉第32頁）

（上接第22頁）

ciated with severe mitral valve regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Mod Rheumatol，2017，27（3）：476-480.

［16］ AKUKA A，BEN-SHABAT N，WATAD A，et al.Association of anti-Ro seropositivity with cardiac rhythm and conduction disturbances［J］.Eur Heart J，2022，43（47）：4912-4919.

［17］ JAEGGI E，LASKIN C，HAMILTON R，et al.The importance of the level of maternal anti-Ro/SSA antibodies as a prognostic marker of the development of cardiac neonatal lupus erythematosus a prospective study of 186 antibody-exposed fetuses and infants［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（24）：2778-2784.

［18］ JAEGGI ET，HAMILTON RM，SILVERMAN ED，et al.

Outcome of children with fetal，neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block.A single institution's experience of 30 years［J］.J Am Coll Cardiol，2002，39（1）：130-137.

［19］ WADA K，KAMITANI T.Autoantigen Ro-52 is an E3 ubiquitin ligase［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，339（1）：415-421.

［20］ HERSHKO A，HELLER H，ELIAS S，et al.Components of ubiquitin-protein ligase system.Resolution，affinity purification，and role in protein breakdown［J］.J Biol Chem，1983，258（13）：8206-8214.

［21］ GUNNARSSON R，EL-HAGE F，AAL?KKEN TM，et al.

Associations between anti-Ro-52 antibodies and lung fibrosis in mixed connective tissue disease［J］.Rheumatology（Oxford，England），2016，55（1）：103-108.

收稿日期：2023-11-04；修回日期：2023-12-26