基于臨床可視化參數建立肺磨玻璃結節生長預測模型

周瑩瑩 陳志軍

摘要：目的 應用三維重建技術提取臨床可視化參數，建立持續存在的肺磨玻璃結節（GGN）生長預測模型，并驗證該模型對GGN生長的預測效能。方法 回顧性分析2015年3月至2022年12月浙江省舟山醫院肺結節聯合門診規律隨訪的肺GGN共354例。利用3D Slicer軟件半自動分割提取結節的定量影像學特征，根據隨訪結果將結節分為穩定組和增長組，按7∶3比例采用簡單隨機法分為訓練集和測試集。采用臨床和影像學特征參數建立預測模型，并在驗證集中檢驗預測模型的預測效能。結果 共納入男119例、女235例，中位年齡55.0（47.0，63.0）歲，平均隨訪（48.4±16.3）個月，訓練集247例、驗證集107例。二元Logistic回歸分析結果表明年齡（95% CI=1.010～1.092，P=0.015）和質量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影響結節增長的獨立預測因素。由于結節質量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質量，V為體積），球體體積V=3/4πR³（R為半徑），因此，最終選擇年齡、二維直徑、平均CT值構建logit回歸風險預測模型，預測模型為：ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年齡+0.257×二維直徑+0.007×平均CT值。應用擬合優度檢驗檢驗模型對驗證集中觀察數據的擬合程度（χ²=4.515，P=0.808），預測模型校驗圖顯示，受試者工作特征曲線下面積為0.702。結論 患者年齡和結節質量是促進肺部GGN增長的獨立危險因素，本研究建立并驗證了預測GGN生長可能性的模型，可為后續GGN管理策略的制定提供有效依據。

關鍵詞：肺癌；肺磨玻璃結節；三維重建；建模；預測

中圖分類號： R655.3文獻標識碼： A文章編號：1000-503X（2024）02-0169-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15618

A Growth Prediction Model of Pulmonary Ground-Glass Nodules Based on Clinical Visualization Parameters

ZHOU Yingying，CHEN Zhijun

Department of Cardiothoracic Surgery，Zhoushan Hospital of Zhejiang Province，Zhoushan，Zhejiang 316021，China

Corresponding author：CHEN Zhijun Tel：0580-2292770，E-mail：zschenzhijun@126.com

ABSTRACT：Objective To establish a model for predicting the growth of pulmonary ground-glass nodules （GGN） based on the clinical visualization parameters extracted by the 3D reconstruction technique and to verify the prediction performance of the model.Methods A retrospective analysis was carried out for 354 cases of pulmonary GGN followed up regularly in the outpatient of pulmonary nodules in Zhoushan Hospital of Zhejiang Province from March 2015 to December 2022.The semi-automatic segmentation method of 3D Slicer was employed to extract the quantitative imaging features of nodules.According to the follow-up results，the nodules were classified into a resting group and a growing group.Furthermore，the nodules were classified into a training set and a test set by the simple random method at a ratio of 7∶3.Clinical and imaging parameters were used to establish a prediction model，and the prediction performance of the model was tested on the validation set.Results A total of 119 males and 235 females were included，with a median age of 55.0 （47.0，63.0） years and the mean follow-up of （48.4±16.3） months.There were 247 cases in the training set and 107 cases in the test set.The binary Logistic regression analysis showed that age （95%CI=1.010-1.092，P=0.015） and mass （95%CI=1.002-1.067，P=0.035） were independent predictors of nodular growth.The mass （M） of nodules was calculated according to the formula M=V×（CT_mean+1000）×0.001 （where V is the volume，V=3/4πR³，R：radius）.Therefore，the logit prediction model was established as ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×age+0.257×two-dimensional diameter+0.007×CT_mean.The Hosmer-Lemeshow goodness of fit test was performed to test the fitting degree of the model for the measured data in the validation set （χ²=4.515，P=0.808）.The check plot was established for the prediction model，which showed the area under receiver-operating characteristic curve being 0.702.Conclusions The results of this study indicate that patient age and nodule mass are independent risk factors for promoting the growth of pulmonary GGN.A model for predicting the growth possibility of GGN is established and evaluated，which provides a basis for the formulation of GGN management strategies.

Key words：lung cancer；pulmonary ground-glass nodule；3D reconstruction；modeling；prediction

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：169-175

肺癌目前仍是癌癥患者死亡的主要原因^［1］，美國國家肺癌篩查試驗和NELSON試驗結果顯示，利用低劑量CT進行肺癌篩查，可有效降低吸煙史和癌癥家族史的高危人群的肺癌相關死亡率^［2-3］。與此同時，無癥狀的肺磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）的檢出率也逐年提高^［4］。GGN分為純磨玻璃結節和部分實性結節兩種類型^［5］。由于GGN具有鮮明的惰性生物學行為，進展過程緩慢，因此，影像學隨訪是目前GGN管理的主要手段。美國胸科醫師學會、Fleischner學會和國家綜合癌癥網絡等多個現行的GGN管理指南主要根據隨訪檢查結果評估GGN的增長或穩定情況，對于長期穩定存在的GGN需要每1～2年進行1次影像學隨訪^［6-8］。但至今為止，已有研究表明相當大比例的GGN可在5年內保持穩定^{［7，9-10］}。因此，如果能在GGN初始檢查階段預測其增長趨勢，可減少不必要的隨訪復查且無需擔心長期穩定結節的肺癌漏診，減少患者的焦慮情緒和醫療資源的浪費。目前，已有研究利用CT影像組學特征預測GGN的生長趨勢，但影像組學參數在臨床實際工作中覆蓋率不高^［11-13］。因此，本研究旨在應用三維重建技術提取肺GGN的影像學定量參數，篩選出影響結節生長的獨立危險因素，然后，采用臨床可視化參數建立預測GGN生長模型，為后續GGN的管理優化提供有效依據。

1 資料和方法

1.1 資料來源

納入浙江省舟山醫院2015年3月至2022年12月肺結節聯合門診符合本研究納排標準的共354例肺GGN。納入標準：（1）患者年齡<80歲；（2）CT首次證實為GGN后持續存在時間≥3個月；（3）GGN直徑≤2 cm；（4）CT縱隔窗實性成分長軸≤5 mm且實性成分占比<0.5；（5）首次發現到末次隨訪間隔≥2年；（6）隨訪期間未接受任何抗腫瘤治療；（7）CT檢查圖像無影響結節觀察的運動偽影或金屬偽影。排除標準：隨訪期間GGN縮小或消失。采用簡單隨機化分組將納入結節按7∶3比例隨機分為訓練集和測試集。

1.2 掃描及測量方法

采用GE LightSpeed 16和Toshiba Aquilion 64排CT機行常規胸部掃描。掃描參數：管電壓120 kV，螺距0.993，矩陣768×768，CT層厚≤2.5 mm。肺窗窗位-500 Hu，窗寬1500 Hu；縱隔窗窗位10 Hu，窗寬300 Hu。所有患者均在吸氣末屏氣后進行掃描，掃描范圍自肺尖至肋膈角。復查間隔1年，部分隨訪患者由于個人因素如焦慮情緒而縮短隨訪間隔時間，每個結節至少進行過3次CT掃描，總掃描次數為1883次。所有隨訪CT圖像均以DICM格式上傳至3D Sliccer 軟件（www.slicer.org），手動分割輔助半自動測量提取結節大小、CT值、CT值標準差、表面積和體積。結節分割均在肺窗進行，設置灰度值最低閾值后逐層勾畫，分割結節，由軟件自動生成結節影像學定量參數。質量計算采用M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質量，V為體積）。為了量化結節的三維形狀，使用衡量物體球形的術語球度^［14］，物體的球度在0～1，理想球的球度為1。球度計算公式：球度=π^1/3×（6×V）^2/3/S（V為體積，S為表面積）。

1.3 臨床資料及圖像分析

患者的臨床資料由1名醫師收集和記錄，包括性別、基線年齡（首次CT檢查發現GGN的年齡）、肺部基礎疾病狀態（肺炎、肺氣腫等）、吸煙史及肺內外惡性腫瘤史。CT圖像由2名中級職稱醫師采用雙盲法分別閱片分析，誤差≤2 mm時，取兩讀數的平均值；誤差＞2 mm時，由高年資醫師重新閱片。分析的影像內容包括：GGN類型（根據實用性成分的有無分為純磨玻璃結節、異質性磨玻璃結節和部分實性結節）、單/多發性、大小、部位、形狀、邊緣狀態（分葉、毛刺）、輪廓清晰與否、內部成分及鄰近血管、胸膜及胸膜牽拉征象。

1.4 增長判斷指標及分組

GGN增長的定義采用現階段臨床常用的判斷標準：（1）GGN最大直徑增加≥2 mm；（2）GGN中出現新的實性成分。根據GGN增長情況將GGN分為增長組和穩定組。

1.5 預測模型的建立

采用單因素方差分析比較增長組和穩定組的臨床與影像學特征。二元Logistic回歸分析檢驗和篩選用于模型建立的參數。模型的擬合度檢驗采用擬合優度檢驗，P<0.05表明觀察值與模型預測值之間差異有統計學意義。

1.6 統計學處理

使用R語言4.2.2版本進行預測模型建立和模型效能的評估。R包CBCgrps、visreg、ResourceSelection、pROC、rms被用于執行分析。采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。單樣本K-S檢驗是否符合正態分布，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，偏態分布的計量資料以M（P₂₅，P₇₅）表示。應用卡方檢驗比較定性資料，獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗比較定量資料，偏態分布資料采用Mann-Whitney U檢驗進行分析，應用Logistic回歸分析探討患者臨床資料及影像學征象與結節進展的關系，預測影響結節增長的主要因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線結節特征

共納入354例GGN，其中男119例、女235例，中位年齡55.0（47.0，63.0）歲。平均隨訪（48.4±16.3）個月，整體隨訪時間24～90個月。訓練集247例、驗證集107例。訓練集和驗證集的結節分類（P=0.045）、肺部基礎狀態（P=0.004）和隨訪時間（P=0.049）差異均有統計學意義，其他參數差異均無統計學意義（P均＞0.05）（表1、2）。

2.2 預測模型特征參數篩選

單因素分析結果顯示，訓練集中穩定組和增長組年齡（P=0.002）、結節類別（P<0.001）、形態（P<0.001）、密度分布（P<0.001）、結節內血管通過（P<0.001）、分葉征（P<0.001）、毛刺征（P=0.001）、空泡征（P=0.011）、直徑（P<0.001）、表面積（P<0.001）、體積（P<0.001）、質量（P<0.001）、CT值（P<0.001）、CT值標準差（P<0.001）、球度（P=0.002）的差異均有統計學意義。多因素Logistic回歸分析結果表明年齡（95%CI=1.010～1.092，P=0.015）和質量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影響結節增長的獨立預測因素。結節質量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M為質量，V為體積），球體體積V=3/4πR³（R為半徑），因此，最終選擇年齡、二維直徑、平均CT值構建預測模型。

2.3 生長預測模型的建立和模型效能的評估

根據二元Logistic回歸分析篩選出的變量年齡、二維直徑、平均CT值，將其納入預測GGN出現增長概率的logit模型，應用R軟件建立logit模型，ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年齡+0.257×二維直徑+0.007×平均CT值，優勢（odds，OD）=P/（1-P），當OD=1時，結節出現增長的概率與保持穩定的概率相等；當OD>1時，結節出現增長的概率更大；當OD<1時，結節更可能保持穩定。使用驗證集對訓練集預測模型進行外部驗證，應用擬合優度檢驗檢驗預測模型對驗證集中觀察數據的擬合程度，并繪制預測模型檢驗圖，結果顯示驗證集的觀察值與預測值之間的差異無統計學意義（χ²=4.515，P=0.808），受試者工作特征曲線下面積為0.702，即模型具有良好的預測效能（圖1）。

3 討論

肺GGN是胸部CT中常見的影像學表現，是由肺泡內氣體被液體與細胞成分置換所引起，導致局部肺組織的密度增高，在CT圖像上表現為高于肺實質的密度，而又未掩蓋肺紋理的高密度改變，且不伴肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張及肺炎等疾病^［7］。可以是感染、出血、水腫及局灶性間質纖維化等良性病變所致；也可為非典型腺瘤樣增生、原位腺癌類腺體前驅病變或微浸潤腺癌和浸潤性腺癌類浸潤性病變；部分也可為由墜積效應或呼吸運動偽影導致的假磨玻璃樣改變。目前用于肺結節良惡性鑒別的預測模型較多，比如經典的Mayo模型^［15］和Brock模型^［16］，但較少有關于GGN生長的模型預測。

多數GGN在首次CT掃描發現后以影像學隨訪作為主要管理辦法，根據長期隨訪的CT圖像對比判斷是否發生變化，對于穩定存在的結節進行持續隨訪監測，對進展結節根據其增長速度和影像學征象判斷是進行手術干預還是繼續隨訪。目前，已有報道多數GGN在首次CT篩查發現后的5年內穩定不變^［9-10］。因此，如果能在GGN初始檢查階段預測其增長趨勢，可減少不必要的隨訪且無任何擔心長期穩定結節的肺癌漏診，還可減少患者的焦慮和醫療資源的浪費。本研究應用三維重建技術獲取結節影像學定量參數，對比納入研究的結節隨訪其變化情況，篩選出影響結節生長的相關影像學和臨床特征參數，并根據初始CT圖像中的定量特征和臨床參數建立預測結節生長可能性的模型。

有研究表明空泡征、分葉征、毛刺征是肺GGN的惡性征象，但多數持續存在的GGN很少表現出這些影像學征象，尤其是穩定結節^{［10，15］}。Zhou等^［17］研究表明，結節大小和平均CT值是預測肺腺癌浸潤性的最佳定量參數。de Hoop等^［18］比較52例肺GGN的直徑、體積和質量測量值，發現質量是識別惡性GGN和檢測GGN生長的最佳方法。本研究對訓練集穩定組和增長組臨床和影像學特征參數的比較分析結果表明，年齡和質量是影響結節增長的獨立預測因素。質量是同時反映體積和密度的參數，雖然其變異性更小，但臨床實際工作過程中很少直接使用質量這一參數。同時，對本研究所納入結節進行球度值計算，結果顯示GGN多近似球體。因此，本研究最終采用臨床適用性更高的年齡、二維直徑、平均CT值這3個參數進行建模預測結節生長概率。使用外部驗證對訓練集的預測模型進行擬合優度檢驗，模型效能良好。

Sun等^［12］對253例患者的隨訪CT圖像進行分析，建立結合影像組學和臨床特征的列線圖模型預測GGN的生長，指出影像組學模型的ROC曲線下面積為0.836，優于ROC曲線下面積為0.772的臨床模型。Tao等^［13］納入CT值、直徑、體積、質量這些幾何特征參數，開發了卷積神經網絡模型模擬肺結節CT圖像變化。Liao等^［11］研究顯示，質量增長是識別GGN生長的最敏感方法，與本研究預測GGN增長因素的結果相一致，然后，Liao等^［11］建立了深度學習模型和影像組學模型預測GGN的質量增長，結果表明與影像組學模型相比，深度學習模型具有更好的預測性能。本研究基于臨床可視化參數建立的預測模型與既往研究相比可更直觀判斷結節生長概率，臨床實用性和可操作性相對更高。

本研究存在一定的局限性。首先，數據來源于單一中心，存在選擇偏倚，樣本量也較小，納入研究對象的男女比例失衡也可能與肺腺癌在不吸煙女性中發生概率更高有關；其次，與結節進展可能相關的惡性腫瘤史的研究樣本量小，未將家族史、職業及心理情緒等因素納入分析；再次，未將預測價值更高的純GGN和混合GGN模型分開建立；最后，未將GGN的體積或質量變化納入評價標準。

綜上，本研究建立并驗證了包含年齡、二維直徑、平均CT值這3個參數進行的建模，以預測GGN的增長或長期穩定性。該模型取得了良好的效果，可為改進GGN的后續管理提供依據。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 陳志軍：指導選題、思路設計和文章修改；周瑩瑩：參與選題、設計，負責數據收集、分析和文章撰寫

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-04-08）