過程方法在阿爾茨海默病及輕度認知障礙患者記憶評估中應用的研究進展

朱文昊 孫中武

摘要：過程方法是神經心理學中的一系列分析方法，是對列表詞語學習測驗過程、傳統分析方法等的量化，可全面地反映受試者記憶輪廓，廣泛用于阿爾茨海默病（AD）和輕度認知障礙（MCI）患者記憶精準評估，其常見指標如學習斜率、語義串聯、序列位置效應、區分力和反應偏差是記憶評估的重要組成部分。本文就過程方法常見指標在AD和MCI患者記憶評估中的應用進行綜述，并就過程方法存在的問題和未來研究方向展開討論。

關鍵詞：阿爾茨海默病；輕度認知障礙；過程方法

中圖分類號： R741文獻標識碼： A文章編號：1000-503X（2024）02-0242-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15574

Process Approach in Memory Assessment of Patients With Alzheimers Disease and Mild Cognitive Impairment：A Review

ZHU Wenhao，SUN Zhongwu

Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230032，China

Corresponding author：SUN Zhongwu Tel：0551-62922328，E-mail：sunzhwu@126.com

ABSTRACT：The process approach，a set of analytical methods used in neuropsychology，quantifies the word-list learning tests and conventional analytical methods and fully reflects the memory profile of the subject.Therefore，it is widely used in the memory assessment of patients with Alzheimers disease（AD）and mild cognitive impairment（MCI）.The common indices of process approach，such as learning slope，semantic clustering，serial position effects，discriminability，and response bias，are key components of memory assessment.This article reviews the application of common indices of process approach in memory assessment of AD and MCI patients and discusses the shortcomings and future research directions of process approach.

Key words：Alzheimers disease；mild cognitive impairment；process approach

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：242-246

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）是老年期最常見的癡呆類型，輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老與癡呆之間的過渡階段。我國60歲以上人口AD患病率為3.9%，估計約983萬；MCI患病率為15.5%，估計約3877萬^［1］。隨著中國老齡化的加劇，AD和MCI的患病率逐漸增加，AD和MCI的發生和發展成為重要的醫學和社會問題。記憶損害是AD和MCI患者的核心臨床表現，過程方法是神經心理學中的一系列分析方法，在記憶評估中具有重要價值，本文就過程方法中的常見指標在AD和MCI患者記憶評估中的應用進行綜述。

1 過程方法概念與分類及其常見指標

列表詞語學習測驗如Rey聽覺詞語學習測驗、加利福尼亞詞語學習測驗、中文聽覺詞語學習測驗等廣泛用于AD及MCI患者記憶評估，可分為學習、延遲回憶、再認三個部分（圖1）。傳統分析指標包括即刻回憶總數、延遲回憶總數、再認正確總數，即在即刻回憶、延遲回憶和再認階段回憶正確的詞語總數。過程方法是ISO 9001中七大質量管理原則之一，同時也是質量管理體系的核心方法，包括一系列分析方法，是對列表詞語學習測驗過程、傳統分析方法等的量化。過程方法常見指標可在測驗時記錄學習能力、策略應用、錯誤類型等信息，全面地反映受試者記憶輪廓，還可在延遲回憶出現地板效應時提供重要補充，且不增加測驗時間，保持了原有測驗的標準化流程和心理測量學特征，并為數字化測驗和分析提供基礎，可用于AD和MCI患者記憶精準評估^［2］。

過程方法中的常見指標包括學習斜率、語義串聯、序列位置效應、區分力和反應偏差等。學習斜率表示歷次學習中新回憶詞語數的比例，學習斜率下降提示在多次學習后記住新詞語減少，與嚴重的認知障礙有關^［3］。語義串聯是一種組織策略，即主動組織同一語義類別的詞按順序回憶的過程，可以幫助受試者形成組塊化記憶，更有效地編碼、存儲和提取信息，根據既往對語義串聯分值的研究，AD及MCI患者語義串聯分值常常下降^［4］。序列位置效應是指對超出工作記憶長度的列表詞語進行自由回憶時，對列表開頭和結尾的詞回憶起來的詞語比位于中間的詞語多，分別稱為首因效應和近因效應，首因效應和近因效應得分通常會隨認知障礙的進展而下降^［5］。區分力和反應偏差起源于信號檢測論，區分力反映受試者在再認時區分目標詞和干擾詞的能力，反應偏差反映受試者判斷詞語為目標詞或干擾詞的內在標準；區分力高，表示再認詞語的準確性高，反應偏差較大，表示受試者判斷的標準嚴格，不輕易判斷詞語為干擾詞；反之，區分力低，表示再認詞語的準確性低，反應偏差較小，表示受試者判斷的標準寬松，易判斷詞語為干擾詞；AD及MCI患者常出現區分力變低，反應偏差較大^［6］。

2 過程方法常見指標在AD及MCI患者記憶評估中的應用

2.1 學習斜率

一項納入370例MCI患者、171例AD患者的研究表明：MCI和AD組學習斜率值較對照組下降，AD組學習斜率值下降更明顯，MCI患者中學習斜率值與內側顳葉、腹外側前額葉皮質體積呈正相關，而在AD組中未觀察到學習斜率值與腦皮質體積的相關性，推測可能與AD患者認知障礙較為嚴重，測驗分值過低，缺乏足夠變異性等因素影響有關^［3］。Hammers等^［7］結合β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）進一步探討了學習斜率在37例MCI患者及34例輕度AD患者中的應用，發現較低的學習斜率與較小的海馬體積以及較高的Aβ沉積有關，且ApoEε4基因攜帶者學習斜率低于非攜帶者。Thomas等^［8］對525名老年人進行了5年的隨訪，其中220人進展為MCI患者，通過進一步研究發現在穩定的健康老年人和進展到MCI者之間，基線的學習斜率存在統計學差異；然而，一旦預測模型中包括了延遲回憶等其他預測因素，學習斜率并不能顯著預測MCI的進展，提示學習斜率與延遲回憶等具有一定相關性。

2.2 語義串聯

McLaughlin 等^［9］納入82例遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）患者、30例非aMCI患者和30例AD患者，并與對照組比較，發現aMCI患者語義串聯分值下降，與AD患者語義串聯分值相近；非aMCI患者語義串聯分值下降不明顯，與對照組語義串聯分值相近。孫慶娜等^［10］選取50例aMCI患者為受試對象，發現在漢語背景下，中國aMCI患者語義串聯分值較對照組下降，與國外研究相似。既往研究提示，語義串聯過程與前額葉和內側顳葉組成的系統有關，特別是前額葉與執行功能中編碼和策略使用密切相關^［11］。然而，執行功能對語義串聯的貢獻仍存爭議，如有研究納入68例aMCI患者，發現其語義串聯分值與執行功能測驗的分值不相關，可能與執行功能包括計劃、組織、反應抑制、監控等多種過程，各種研究使用不同的執行功能測驗、反映的執行過程不同等有關^［4］。Zhang等^［12］納入96例aMCI患者，發現其語義串聯分值較對照組語義串聯分值明顯下降，與執行功能測驗分值無明顯相關，進一步結合影像學研究發現語義串聯分值下降與內側顳葉萎縮相關，因此認為，語義串聯中語義編碼涉及多個腦區，也可能與包括內側顳葉在內的腦網絡有關。

2.3 序列位置效應

Moser等^［13］納入aMCI、非aMCI、輕度和中度AD以及對照組共184人，發現總體上首因效應和近因效應分值隨認知障礙的進展下降，非aMCI 患者首因效應和近因效應分值與對照組首因效應和近因效應分值相似，aMCI患者首因效應和近因效應分值與輕度AD患者首因效應和近因效應分值相似，且首因效應分值下降較近因效應分值更為明顯，此可能與首因效應所反映的長時記憶能力在AD和MCI中受損更嚴重有關。黃娟等^［14］研究了133例MCI患者和49例輕度AD患者序列位置效應時，發現首因效應和近因效應在歷次回憶中結果不完全一致，在區分MCI、AD患者和健康對照組時，延遲回憶優于即刻回憶，首因效應優于近因效應，進一步分析20 min延遲回憶或5 min延遲回憶中的首因效應和延遲回憶總分，發現20 min延遲回憶首因效應分值與5 min延遲回憶總分的綜合指標是區分不同認知障礙的最佳指標。序列位置效應在預測認知障礙的進展和在認知障礙鑒別診斷方面也發揮重要作用，Talamonti等^［15］縱向隨訪了191名正常老年人，其中33人在12年內進展為MCI，研究發現延遲回憶的首因效應可以預測認知正常者向MCI的進展。首因效應分值和近因效應分值的相對高低還可以協助區分AD和額顳葉癡呆^［16］。神經影像研究中，Chander等^［17］納入119例MCI患者，發現其首因效應分值下降與海馬灰質體積減少呈正相關。冀琳娜等^［18］對21例MCI患者和39例對照組進行了海馬亞區的分析，發現MCI患者延遲回憶的首因效應分值下降與海馬前下托區萎縮相關性最高，提示前下托區可能參與長時記憶的儲存和檢索。Gicas等^［19］隨訪了141名自愿接受死后尸檢的老年人，在診斷為MCI或AD的54人中首因效應分值隨時間推移下降，且下降速度與內嗅皮層和海馬神經原纖維纏結密度增加有關，而傳統回憶總分無明顯變化，提示tau病理改變可能對首因效應分值相比于傳統回憶總分代表的認知減退更敏感。

2.4 區分力和反應偏差

多年來延遲回憶總分一直被認為是MCI患者進展為AD的重要預測因子，有研究發現，區分力也可預測MCI患者向AD的轉變，且在與延遲回憶總分聯合時提高了預測準確性^［20-21］。Russo等^［22］納入45例aMCI患者、51例輕度AD患者及43例健康對照者，發現與對照組相比，aMCI和AD患者區分力更低，且反應偏差更大，兩者在AD患者中均更加明顯。有關區分力與神經影像的研究中，Wolk等^［23］考察情景記憶與皮層厚度的關系，發現在146例AD患者中海馬萎縮是唯一與延遲回憶分值下降相關的腦區，而區分力下降與內側顳葉萎縮相關性最強，與海馬相關性較弱，提示區分力與延遲回憶分別反映了內側顳葉和海馬參與的不同認知過程。Staffaroni等^［24］通過正電子發射斷層成像技術發現AD患者區分力與海馬、內嗅皮層以及眶額葉皮質等腦區的代謝活動相關。Goldstein等^［25］應用生物標志物，將60例MCI患者分為前驅期AD和非前驅期AD兩組，發現當患者腦脊液Aβ1-42為低水平、tau/Aβ1-42比值較高時，其延遲回憶分值和區分力很低，但生物標志物與反應偏差無明顯相關。和區分力相比，反應偏差的相關研究較少，可能與反應偏差計算方法多樣、部分方法敏感性不足等有關。

3 過程方法評估中存在的問題

過程方法評估由來已久，目前仍存在一些問題：（1）過程方法評估指標眾多，本文只介紹了數個常見指標，其他如插入錯誤、序列串聯、前攝和倒攝干擾等沒有介紹^{［12， 26-27］}。（2）部分指標在不同研究中結果不一致，且單獨應用價值有限，在記憶評估中如何取舍更不清楚。（3）同一指標計算方法多樣，如有研究者改進了學習斜率計算方法為學習比率，語義串聯、序列位置效應、區分力和反應偏差在發展中也有不同的計算方法出現，并受到測驗長度、內容及流程的影響^［28-31］。（4）過程方法既往多為神經心理學研究，逐漸與神經影像和生物學標志物相結合，也鮮見于AD或MCI的疾病干預研究。（5）在傳統紙筆測驗中，過程方法的統計分析消耗大量時間和人力，且易出現人為錯誤，臨床應用受限。

為了深入研究和挖掘過程方法工具，下面是我們的重要方向：（1）加強神經心理學的過程方法研究，比較在AD及MCI相關研究中反映認知障礙程度、預測疾病進展、協助鑒別診斷的不同指標、同一指標不同計算方法應用，聯合傳統分析指標，提高應用價值，并探索編制結合過程方法的新測驗，如分析前攝和倒攝干擾的Loewenstein-Acevedo語義干擾與學習測驗^［32］。（2）加強過程方法與神經影像、生物標志物和疾病干預相結合的研究，探索過程方法反映的神經機制，協助療效評估。（3）在不同MCI亞型和不同認知障礙程度患者中進一步研究過程方法的應用。（4）數字化的測驗和分析工具為過程方法的實施提供了很大幫助，不僅可以獲取眼球運動、思考和用筆時間、口語表達等傳統紙筆測驗難以獲得的信息，并且可以借助計算機建模和人工智能系統分析數據使過程方法的應用達到高效和準確^［33］。

4 總結與展望

過程方法常見指標如學習斜率、語義串聯、序列位置效應、區分力和反應偏差在AD及MCI患者記憶評估中得到廣泛應用，但存在指標眾多、計算方法多樣、神經影像和神經生物學研究尚不充分、統計分析耗時耗力等問題。未來可加強過程方法的神經心理學研究，與神經影像和神經生物學結合的研究，以及數字化的測驗和分析，從而使過程方法的應用達到高效和準確，可為AD和MCI疾病臨床診治提供重要參考。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 朱文昊：研究思路的提出，文獻檢索、篩選、提取和整理和文章撰寫；孫中武、朱文昊：論文的修訂、質量控制和審查，并同意対研究工作誠信負責

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-03-14）