甲亢伴失眠的中西醫研究進展概述

袁睿晨 王鎂

【摘要】 甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是內分泌系統的常見病，失眠是其常見的臨床表現之一。近年來甲亢伴發失眠越來越受到重視，甲亢合并失眠會嚴重影響患者的治療效果及預后，其發病機制尚不明確，可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節失衡及本病引發的交感神經張力增強等因素有關，治療手段主要包括西醫藥物治療、中醫藥物治療、針刺治療等。故對目前中西醫對甲亢伴失眠的發病機制及治療方法概況進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

【關鍵詞】 甲狀腺功能亢進癥 失眠 中西醫

Recent Research Progress of Chinese and Western Medicine in Hyperthyroidism with Insomnia/YUAN Ruichen， WANG Mei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -174

[Abstract] Hyperthyroidism is an organ-specific autoimmune disease characterized by abnormal secretion of thyroid hormones， insomnia is one of the common clinical manifestations of hyperthyroidism. In recent years， more and more attention has been paid to the study of hyperthyroidism with insomnia， hyperthyroidism combined with insomnia will seriously affect the treatment effect and prognosis of patients， its pathogenesis is still not clear， it may be related to the imbalance of hypothalamic-pituitary-thyroid axis and the enhancement of sympathetic nerve tone caused by this disease. The treatment methods mainly include western medicine treatment， traditional Chinese medicine treatment， acupuncture treatment， etc. Therefore， the pathogenesis and treatment of hyperthyroidism with insomnia in traditional Chinese and western medicine are reviewed in order to provide reference for clinical work.

[Key words] Hyperthyroidism Insomnia Traditional Chinese and western medicine

First-author's address： Graduate School of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.039

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是常見的內分泌系統疾病，甲亢所致的甲狀腺毒癥是由于甲狀腺激素過度合成和分泌，引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一系列臨床綜合征[1]，而彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）是甲亢最常見的原因，約占所有甲亢的80%。甲亢的患病率受到多種因素的影響，來自全國31省78 470名受試者的調查顯示，臨床甲亢患病率0.78%，其每年的發病率達到（15～30）/10萬人[2]。失眠癥是以頻繁而持續的入睡困難和/或睡眠維持困難并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[3]，有10%～15%的成年人達到了失眠癥的標準，無論失眠的癥狀單獨出現還是合并其他疾病，均需對其進行臨床干預，防止病情發展[4]。甲亢會引起震顫、疲勞、焦慮、心悸和睡眠障礙，43.0%～71.9％的甲亢患者經歷睡眠障礙，包括夜間入睡困難、夜間難以入睡和睡眠效率降低[5]，這對患者的身心健康造成了不利影響。近年來對甲亢伴失眠的理論及臨床研究越來越受到人們的關注，現整合目前的報告，結合最新指南對甲亢伴失眠的中西醫研究進展進行綜合論述。

1 西醫研究現狀

1.1 甲亢伴失眠的現代醫學發病機制

甲狀腺功能障礙導致的高代謝癥狀幾乎涉及身體的每個系統，未經治療的甲亢會影響患者的睡眠功能。甲狀腺疾病與睡眠障礙在臨床上通常并發[6]，因此有必要展開對甲亢伴失眠的研究，其機制較為復雜，現概括如下：（1）下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸的調節失衡對睡眠產生影響。甲狀腺的功能受HPT軸的支配。HPT軸是一種激素反饋回路，由分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）開始，通過合成促甲狀腺素（TSH）進而觸發甲狀腺激素（TH）、甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的分泌，使甲狀腺能夠保持正常工作狀態[7]，TSH、T4和T3組成了維持甲狀腺功能穩態的反饋回路。在這些激素中，TSH受晝夜節律影響最大，并反過來影響睡眠的質量和時間。傍晚時分，TSH急劇增加，在凌晨2—3點達到高峰，此后逐漸下降[8]。睡眠與HPT軸有雙向關系，二者的相互作用調節著能量和代謝過程。睡眠的質量和時間影響TSH和甲狀腺激素分泌的晝夜模式[9]。短期的睡眠限制大大降低了夜間TSH分泌的幅度，并可能通過增加交感神經的張力來調節活性甲狀腺激素的分泌。相反，TSH和活性甲狀腺激素影響睡眠的時間和結構。例如，低TSH值有利于慢波睡眠和維持正常的睡眠結構，而活性甲狀腺激素的低分泌或高分泌則對睡眠的質量和時間產生不利影響[7]。（2）甲亢可以通過增強交感神經張力引起睡眠障礙。睡眠起始與兒茶酚胺血漿水平下降有關，失眠患者持續睡眠困難與夜間兒茶酚胺增加有關，因此兒茶酚胺水平高與睡眠質量差和睡眠障礙密切相關。而甲狀腺激素通過增加β1-腎上腺素能受體水平、Gs蛋白偶聯和兒茶酚胺合成來增強兒茶酚胺敏感性，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致心率、血容量和心肌收縮力增加。甲亢是一種交感神經-雌二醇失衡狀態，其原因是交感神經活動的增強，以及迷走神經心率調節的降低。由于交感神經亢進，甲亢降低了睡眠質量，加劇了睡眠障礙，所以減少交感神經活動和抑制覺醒的藥物，如增食欲素受體拮抗劑，可能是治療甲亢相關睡眠障礙的一種替代方法[5]。（3）甲狀腺功能亢進引起的高代謝癥狀是其影響睡眠的中間環節。甲狀腺激素介導的食欲、腸道運動和情緒變化（例如焦慮增加）與睡眠潛伏期顯著延長有關。同樣，甲狀腺激素升高引起的顫抖會增加患者維持睡眠的難度。此外，甲狀腺功能亢進會導致或惡化其他疾病，如焦慮或抑郁，這反過來又會進一步損害睡眠和失眠。睡眠障礙和精神問題與甲狀腺過度活動密切相關，通過對甲狀腺功能障礙的治療可以緩解相關精神癥狀，同時高代謝體征的改善也會減輕患者的睡眠障礙[6]。

1.2 甲亢伴失眠的西醫治療

甲亢伴失眠的臨床研究較少，西醫治療通常在傳統的甲亢治療基礎上聯用鎮靜安眠藥，以提高患者的睡眠質量，緩解相關癥狀，因此將甲亢及失眠的治療進行分別概述。

1.2.1 甲亢的藥物治療 抗甲狀腺藥物（ATDs）的應用：ATDs包括咪唑類和硫脲類，代表藥物分別為甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），二者均為Graves病引起的甲亢的主要治療藥物。采用ATDs治療時一般首選MMI：ATDs可用于初發的Graves病甲亢患者、甲亢手術前、131I治療前和治療后階段。妊娠早期、甲狀腺危象、對MMI反應不佳者可考慮優先使用PTU。ATDs療程一般為18～24個月，初治期一般初始劑量MMI為10～30 mg/d，PTU起始劑量100～300 mg/d，之后減量和維持，持續低劑量MMI治療能夠提高甲亢緩解率。對于高滴度促甲狀腺素受體抗體（TRAb）的患者，推薦適當延長治療時間。足夠的療程、TRAb陰性，以及小劑量ATDs即可使TSH保持在正常水平，通常作為停藥的指征，預示病情緩解的可能性較大。ATDs優點為療效確切，不會對甲狀腺組織造成損害，所以不會造成永久性甲狀腺功能減退。但其缺點在于治療周期較長、停藥后復發率較高，并有可能會有白細胞減少、肝功能損害等藥物不良反應[2]。

1.2.2 失眠的藥物治療 目前失眠的藥物治療方法多樣，主要分為以下幾類：（1）苯二氮?受體激動劑（BzRAs）。BzRAs包括苯二氮?類藥物（BZDs）和非苯二氮?類藥物（NBZDs）。BzRAs對多項睡眠質量指標均有一定的改善。BZDs主要包括地西泮、阿普唑侖等，適用于焦慮性失眠。可改善睡眠質量指標，但容易造成睡后恢復感降低。常見不良反應包括頭暈、食欲不振、戒斷綜合征。NBZDs包括右佐匹克隆、佐匹克隆等，對正常睡眠結構破壞較少，安全性更高，可縮短睡眠潛伏期，對年輕及女性患者效果更好。（2）褪黑素受體激動劑。用于以入睡困難為主及晝夜節律紊亂引起的失眠。（3）具有鎮靜作用的抗抑郁藥。特別適用于合并抑郁和/或焦慮的失眠癥，失眠的治療劑量應低于抗抑郁作用所要求的劑量，包括曲唑酮等。（4）聯合使用BzRAs和抗抑郁劑。BzRAs和抗抑郁劑的聯用可通過不同的睡眠-覺醒機制來提高療效，同時減少高劑量的單一用藥所致的毒性。BzRAs可以增強抗抑郁藥療效，作用持久且安全性高。不良反應一般為輕至中度，包括頭痛、困倦等。（5）食欲素受體拮抗劑。通過阻斷食欲素受體促進睡眠，可以縮短入睡潛伏期，減少入睡后覺醒時間，增加總睡眠時間。（6）其他處方藥。①加巴噴丁，對酒精依賴患者戒斷后的焦慮性失眠有效，可用于治療慢性疼痛性失眠和不寧腿綜合征；②喹硫平，用于有明顯精神疾病的患者；③奧氮平，用于治療矛盾性失眠。（7）褪黑素。可改善因時差變化、睡眠時相延遲和晝夜節律紊亂導致的失眠，但不作為常規用藥[10]。

2 中醫研究現狀

2.1 癭病伴不寐的中醫研究進展

甲亢屬于現代醫學病名，其典型的頸前喉結雙側腫脹或結節的臨床表現，與中醫古代文獻中的“癭病”相符合，本病還可見心悸失眠、倦怠乏力、怕熱多汗等癥狀，對癥歸屬于“心悸”“虛勞”“不寐”“自汗”等范疇。“癭病”一名首見于《諸病源候論·癭候》：“癭者，由憂恚氣結所生......諸山水黑土中出泉流者，不可久居，常食令人作癭病。”《外科正宗·癭瘤論》認為本病的病機為“五臟瘀血、濁氣、痰滯”[11]。現代醫學認為癭病主要由情志內傷，飲食及水土失宜誘發，也與個人體質相關。本病的病變部位在肝脾及心。總以理氣化痰、消癭散結為治則。失眠，中醫學中稱為“不寐”“目不瞑”“不得臥”[12]。不寐之名首見于《難經·四十六難》，早在《黃帝內經》中便已提及了不寐“陽不入陰”的病機，并提出以“補虛瀉實”作為治療的法則。歷代醫家對不寐的病因各有見解，如《素問·逆調論》中有“胃不和則臥不安”，張仲景在《金匱要略》中提出“虛勞虛煩不得眠”。現代醫學認為不寐病位在心，涉及肝脾腎；其病因包括：飲食失常、情志內傷、勞逸過度、病后體弱；病機在于陽盛陰衰，陰陽失交，總以補虛瀉實，調整陰陽為治則。

癭病與不寐關系密切。癭病多因情志不遂，飲食及水土失宜而發，初起為實證，病程遷延則由實致虛，最終虛實夾雜。在癭病的諸多病因當中，又以情志因素為首。肝主疏泄，喜條達而惡抑郁，患者氣憤惱怒或憂愁難解，導致肝氣郁而化火，擾亂心神，故難以安睡；火盛傷陰而致陰虛陽亢，陽不入陰，故可出現失眠；陰虛日久，耗傷陰血，心肝血虛，亦可導致失眠；情志不遂，肝氣乘脾，中焦運化失司，痰火擾心故見失眠，同時痰氣相互搏結日久引起血脈痹阻，氣、痰、瘀交阻而發為癭病[13]。由此可見，癭病易并發不寐，而不寐日久亦會加快癭病的進展，進而加重病情。目前關于癭病并不寐病因病機的探討較多，如羅冬艷等[14]認為本病應以甲亢為本，失眠為標，病位涉及肝腎心脾等臟，重責肝，乃肝之體用陰陽失調所致，以心肝血虛、氣機怫郁證臨床多見，其治療關鍵為養肝體、疏肝用，兼顧它臟，因此用藥皆以酸甘柔養肝體，辛散疏理肝用，合肝質柔性剛之性，而慎用攻伐之品。姜紅葉等[15]則提出癭病伴不寐臨證應針對病情變化的初、中、后三期論治，本病初期多為實證，以“郁”為主，中期多為虛實夾雜，以“火”為主，后期多為因實致虛，轉以“虛”為甚。治療時應及時把握病機的標本、虛實和緩急，調整陰陽平衡，方可達到滿意的療效。

2.2 癭病伴不寐的中醫治療

臨床上對本病的中醫治療手段種類繁多，以中藥湯劑及針灸療法較為常見。

2.2.1 中藥治療 （1）酸棗仁湯。酸棗仁湯出自《金匱要略》，能夠養血安神，清熱除煩，本方以心悸失眠、頭暈目眩、舌紅、脈弦細為辨證要點。方中酸棗仁入心肝二經，能養血補肝、寧心安神，是為君藥；茯苓健脾安神，知母清熱除煩，二者共為臣藥；以調肝血、疏肝氣之川芎為佐藥，與酸棗仁酸收辛散，從而養血調肝；生甘草調和諸藥。本方心肝同治，以養肝血為重；補中有行，以條達肝氣，為肝臟配伍之要法。酸棗仁湯擅長治療心肝血虛所致之虛煩失眠，其與甲亢伴失眠的發病原因相對應，因此酸棗仁湯在臨床上常用于治療此類患者，如劉濤[16]選取70例甲亢失眠患者為研究對象，對照組給予常規西藥療法，觀察組予西藥聯合酸棗仁湯，觀察組臨床療效及睡眠質量均高于對照組。連昌梅等[17]將60例甲亢失眠患者分為試驗組（應用酸棗仁湯）和對照組（應用艾司唑侖片）進行治療，試驗組相比對照組睡眠質量更高，療效更佳。梁品珍[18]在酸棗仁湯治療甲亢失眠的臨床觀察中，將92例患者隨機分為觀察組與對照組，分別服用酸棗仁湯和舒樂安定片，最終觀察組治療有效率為95.65%，高于同期對照組的76.09%，兩組均無明顯不良反應。現代研究表明，本方有鎮靜和催眠作用，可減緩心率并抑制中樞神經系統的過度興奮，本方可以明顯緩解心肝血虛型甲亢伴失眠患者的臨床癥狀，確保患者睡眠質量與時長，具有積極的臨床意義[16]。（2）柴胡加龍骨牡蠣湯。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，本方由小柴胡湯原量減半，去甘草，加龍骨、牡蠣、鉛丹、大黃、桂枝、茯苓而成。其組成集小柴胡湯、大柴胡湯、安神定志丸等為一體，方中柴胡、桂枝、黃芩和解表里，龍骨、牡蠣、鉛丹重鎮安神，擅除煩躁與驚狂，半夏、生姜溫中降逆，大黃清瀉實熱，茯苓寧心安神，人參、大棗扶助正氣以驅邪外出，全方共奏疏肝解郁、化痰瀉火、鎮驚安神之功[19]。本方以胸滿身重、煩躁譫狂為辨證要點，臨床常用于治療情緒失于調攝導致肝郁氣滯、痰熱上擾而發為恐慌膽怯之失眠。臨床上多有應用本方治療甲亢引起失眠焦慮癥狀的研究。如單秀穎[20]將68例本病患者分為兩組，兩組的基礎治療均為甲巰咪唑片，對照組加用舒樂安定片，觀察組聯合柴胡加龍骨牡蠣湯，與對照組相比，觀察組的療效和睡眠質量有明顯改善，不良反應更少；鄭文軍[21]將90例甲亢伴失眠焦慮癥患者分為試驗組和對照組，對照組給予甲巰咪唑片聯合舒樂安定片，試驗組給予柴胡加龍骨牡蠣湯，試驗組治療后中醫癥候、睡眠質量、焦慮抑郁評分顯著優于對照組，臨床治愈率（95.55%）高于對照組（80.00%），不良反應產生率（6.66%）低于對照組（24.44%）。綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠有效改善甲亢引起的失眠焦慮癥，提高患者睡眠質量，減少不良反應，在改善患者的精神心理狀態等方面有實用價值。（3）百樂眠湯。百樂眠湯為名中醫高鵬翔經驗方，由百合、刺五加、石膏、珍珠母等中藥組成[22]，以多夢易醒、心悸煩躁、驚恐易怒為辨證要點。方中百合與刺五加為君藥，清心寧神、滋補肝腎；珍珠母、生石膏、夜交藤、合歡花、酸棗仁、茯苓、遠志共為臣藥，解郁熱而清虛熱，寧心安神；佐藥為玄參、麥冬、熟地黃、五味子、丹參，滋陰養血、補腎養心；燈心草走而不守，引諸藥直達心經。全方同奏滋陰清熱、疏肝解郁、寧心安神之功。百樂眠主要用于肝郁陰虛型失眠癥，如劉平[22]將60例肝郁陰虛型甲亢伴失眠患者分為治療組和對照組，均予抗甲狀腺藥物治療，治療組加用百樂眠湯，對照組加用谷維素，4周后治療組總有效率（90.0%）高于對照組（60.0%），中醫癥候評分與睡眠質量均優于對照組；樓旭丹等[23]將68例老年甲亢患者隨機分成兩組，對照組給予常規西藥治療，試驗組加用百樂眠，4個療程后所有患者FT3與FT4水平、靜息心率、睡眠障礙和焦慮程度均降低，TSH水平升高，且試驗組更為顯著，可見聯合百樂眠湯治療肝郁陰虛型甲亢伴失眠的臨床效果更優，適合臨床應用。

2.2.2 調神針法 調神針法是莊禮興教授在“靳三針”療法的基礎上繼承和發展而來，以督脈為主，輔以心經、心包經穴位。取穴以四神針、神庭、印堂為核心，加減應用三陰交、四關、申脈、照海、內關、神門、百會、素髎、水溝[24]。調神針法適應證廣泛，包括睡眠障礙、更年期焦慮等，具有很高的臨床實用性。針刺療法操作簡便，副作用小，因此以調神針法配合傳統抗甲狀腺藥物治療甲亢伴失眠，往往能取得較好的療效。如蔡佾庭[25]在調神針法結合酸棗仁湯治療甲亢失眠的臨床研究中，將90例患者隨機分為針刺結合中藥組、針刺對照組、中藥對照組。三組患者均予丙硫氧嘧啶片，針刺結合中藥組加用調神針法配合酸棗仁湯加減，治療后三組患者的睡眠質量均有改善，針刺結合中藥組睡眠質量、焦慮評分、中醫癥候評分優于單獨針刺和單獨中藥；陳琦[26]將66名Graves病導致的甲亢患者分為試驗組與對照組，對照組口服甲巰咪唑片，試驗組加用針刺調神方，治療后兩組患者的甲狀腺功能水平、睡眠質量、焦慮抑郁評分、中醫臨床癥狀評分均有改善，試驗組優于對照組，試驗組可有效縮小甲狀腺體積，且試驗組總有效率（93.3%）高于對照組（87.1%），且不良反應例數更少。通過治療比對，針刺調神方聯合傳統抗甲狀腺藥物治療甲亢失眠效果顯著，值得臨床推廣。

綜上所述，甲亢伴失眠會對患者的身心造成不利影響，甲亢的進展會加重失眠，而未經干預的睡眠障礙可能會使病情進一步惡化，從而嚴重影響治療難度與預后。本病的西醫治療多以聯合用藥為主，而中醫診治則應明確患者的病因病機，遵循辨證論治的原則，采用中西醫結合的方法進行整體治療，以達到更好的臨床效果。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編輯：何玉勤）