高同型半胱氨酸血癥與血管性認知障礙相關性研究進展

李薇 譚麗華 方興

【摘要】 血管性認知障礙（VCI）是指由腦血管病變及其危險因素引起的一類臨床綜合征，表現為不同程度的認知功能障礙。在近年來大量研究中顯示，作為腦血管病密切相關的獨立危險因素－高同型半胱氨酸血癥（HHcy），與VCI的發生發展可能有直接或間接的聯系，本文的目的是將HHcy與VCI關系的新進展做一綜述，為VCI的防治提供思路。

【關鍵詞】 高同型半胱氨酸血癥 血管性認知障礙 發病機制

Research Progress on the Correlation between Hyperhomocysteinemia and Vascular Cognitive Impairment/LI Wei， TAN Lihua， FANG Xing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -188

[Abstract] Vascular cognitive impairment （VCI） is a kind of clinical syndrome caused by cerebrovascular disease and its risk factors， which is manifested by different degrees of cognitive dysfunction. As an independent risk factor closely related to cerebrovascular disease， hyperhomocysteinemia （HHcy） has been shown in numerous studies in recent years to be directly or indirectly related to the occurrence and development of VCI. The purpose of this paper is to review the new progress in the relationship between HHcy and VCI， to provide ideas for the prevention and treatment of VCI.

[Key words] Hyperhomocysteinemia Vascular cognitive impairment Pathogenesis

First-author's address： Ruikang Clinical Medical College， Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.042

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指以語言、執行、記憶力、注意力、視空間等認知功能下降為臨床表現，合并有腦血管病影像學改變的一組癥候群，其發生發展與腦血管病變及其危險因素相關[1]。其分型包括從血管性輕度認知障礙至血管性癡呆的不同階段[2]。調查顯示，在人口老齡化趨勢下，中國65歲人群中VCI患病率可達約8.7%[3]。VCI被認為是老年期的第二大高發癡呆類型[4]，使老年人健康受到嚴重威脅，生活質量明顯下降。同時，隨著VCI發病率的日漸增長，對家庭、社會和國家經濟來說，是一個沉重的負擔。有研究表明，VCI是唯一一個在早期可逆轉可防治的癡呆類型[5]，故對其早期干預，從而延緩認知功能下降成為迫切需要。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫的氨基酸，是人體內甲硫氨酸的中間代謝產物。正常情況下，甲硫氨酸去甲基化生成Hcy，Hcy在體內主要有兩種代謝途徑：甲基化途徑和轉硫途徑[6]。一方面，甲硫氨酸由Hcy經再甲基化反應制得；另一方面，抗氧化劑谷胱甘肽可由Hcy經轉硫化反應生成半胱氨酸后進一步合成[7-9]。正常情況下，血漿Hcy濃度處于穩態低水平，若代謝途徑異常會導致Hcy升高，當血漿中Hcy濃度>15 μmol/L稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[10]。

已有研究表明，HHcy使患心腦血管疾病的潛在風險增加[11-13]，同時也是與VCI相關腦血管病的獨立危險因素[14]。同時，血漿Hcy水平與癡呆患者的認知功能障礙程度成正比關系[15-17]，隨著Hcy水平的上升，在語言和延遲回憶方面的認知功能下降尤其明顯[18]，但HHcy致VCI的確切機制目前尚不明確，本文將重點聚焦目前HHcy與VCI相關性的研究進展。

1 HHcy致VCI的可能機制

1.1 內皮功能障礙

血管內皮細胞是具有調節血管張力、分泌細胞因子、凝血與纖維蛋白溶解等多種功能的單層扁平上皮細胞，是血管壁與血液之間的壁壘。當這些機制受到破壞時，被叫作內皮功能障礙。既往研究發現，HHcy會誘發內皮功能損傷[19-20]。內皮細胞可釋放調節血管張力的因子，如NO、前列環素、內皮素、血栓素等[21]。Hcy通過干擾內皮功能來損害內皮調節血管的能力[22]，血漿中Hcy升高時，NO生物利用度降低，血管收縮劑生成增多，從而導致血管舒張功能受損，這表明Hcy誘導的內皮功能障礙可能是由于血管舒張因子的下降所致[23]。NO是由一氧化氮合酶（eNOS）合成的內源性血管舒張劑，而非對稱二甲基精氨酸（ADMA）是eNOS的內源性抑制劑，HHcy引起的氧化應激可使ADMA增加，從而使NO生成減少[24-25]。此外，血栓素可誘導血小板生成，血小板在內皮功能障礙中發揮作用，導致血栓形成[26]。有研究顯示，HHcy可引起血栓素的生成增加和血小板凝集[27]，從而引起內皮功能失調。故而HHcy可通過影響內皮功能導致腦血管損害，使腦灌注不足，腦組織缺血缺氧，從而導致認知障礙的發生發展。

1.2 氧化應激

氧化應激是機體受到有害刺激時的基本保護機制，是機體內氧化和抗氧化平衡失常的一種狀態。HHcy能促進血管內皮細胞的氧化應激，產生與動脈粥樣硬化（AS）形成密切相關的活性氧（ROS），這是HHcy誘導血管損傷的主要機制[28-29]。ROS的產生包括還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX）的上調，線粒體功能障礙，異常NO的生成和抗氧化劑的抑制。Hcy可以使NOX2和NOX4的生成增加；也可作為媒介，促進ROS的產生[30]，而這一過程可被免疫細胞中的NOX抑制劑阻斷，說明免疫細胞中的NOX在Hcy生成ROS這一過程中起到正向促進作用[31]。在內皮細胞中，高濃度Hcy水平可誘導鈣離子水平升高，增強線粒體氧化并降低線粒體膜電位和ATP產生，介導超氧化物生成，說明HHcy可導致線粒體毒性[32]。有研究顯示，抗氧化蛋白與氧化應激成反比關系，Hcy可通過逆向刺激來增強氧化應激反應[33]。因此，HHcy通過介導ROS產生促進氧化應激誘導血管損傷，從而引起認知障礙。

1.3 血管炎癥反應

在動脈粥樣硬化過程中，氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）等刺激因素通過作用于血管內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），MCP-1可選擇性吸引單核細胞穿越內皮間隙在內皮下聚集，而OX-LDL可加速單核細胞黏附于血管內皮并轉化為巨噬細胞這一過程，轉化后的巨噬細胞可吞噬低密度脂蛋白（LDL）形成泡沫細胞，進而影響AS的形成和發展。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種促炎細胞因子，MCP-1是一種介導單核細胞黏附和浸潤到炎癥部位的趨化因子。血漿TNF-α和MCP-1水平與血漿Hcy水平呈正相關，表明隨著Hcy水平升高，血漿中TNF-α和MCP-1含量可相應增加，從而導致內皮下單核細胞的增多，加速AS的變化發展[34-35]。同時，HHcy可使黏附分子在主動脈內皮細胞的生成增加，進而也可導致單核細胞在內皮細胞堆積的數量增多[36]。也有研究認為，HHcy能促使巨噬細胞向M1型極化，使炎癥反應加劇[37]。最新研究發現，T細胞釋放的細胞因子與其他免疫細胞可引起Hcy相關的炎癥反應[38-39]。Hcy激活的T細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ），促進巨噬細胞的極化和遷移，從而導致血管損傷，引起腦部功能損害，造成認知功能下降。

1.4 血栓形成

血液凝固或血液中的有形成分在活體的心臟或血管腔內聚集而形成固態質塊的過程，稱為血栓形成。一項觀察性研究顯示，HHcy是導致易栓癥發生發展的主要原因[40]。此外，HHcy與動脈粥樣硬化、中風、靜脈血栓顯著相關，已有研究表明，HHcy可使靜脈血栓栓塞風險增加[41-43]。在生理狀態下，血小板整合素αⅡbβ3處于低親和力狀態，研究表明，當血漿Hcy增多時，血小板整合素αⅡbβ3親和力增強，并通過胞質磷脂酶A2活化膜磷脂水解作用，放大血小板活化過程[44]。體外研究揭示血液在高濃度Hcy孵育時，可促進血凝塊收縮，與對照組相比，HHcy動物模型組的血小板數量增加[45]。這說明HHcy不僅可以作用于血小板功能，還可增加血小板數量來影響血栓形成，導致腦血管疾病，進而引起認知功能障礙。

1.5 血管平滑肌細胞增殖

血管平滑肌細胞（VSMC）具有收縮血管的功能，可調節血流的大小，維持血管張力等，在AS進展中起著重要作用。研究表明，Hcy通過改變VSMC內DNA的甲基化水平，從而誘導VSMC增殖[46-47]；同時，Hcy還可通過興奮絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路達到刺激VSMC增殖結果[48]；劉現梅等[49]的研究結果表明，miR-125b基因甲基化水平越高，miR-125b的表達則會降低，從而促進VSMC增殖，導致動脈粥樣硬化，加速腦血管病的發生，引起認知功能障礙，而Hcy可推動這一進程的發展。

1.6 脂質代謝紊亂

脂質代謝紊亂已被認為與腦血管病有很大相關性。一項研究表明，與健康對照組相比，HHcy患者的高密度脂蛋白膽固醇（HLD-C）和載脂蛋白A Ⅰ（ApoA-Ⅰ）水平降低，且Hcy水平與HLD-C、ApoA-Ⅰ水平呈負相關[50]。此外，研究還發現HHcy可導致細胞膽固醇外排能力受損[51]，同時，Hcy能在血漿中進行自我氧化，形成半胱氨酸混合二硫物與LDL聚集，可推進LDL的氧化和修飾，以特異性受體為通路被單核巨噬細胞攝取，使細胞內膽固醇升高[52]。

1.7 海馬神經元損傷

Hcy對海馬神經元的損害機制主要包括：一方面，在N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA受體）上的谷氨酸或甘氨酸結合位點競爭，使細胞神經元鈣離子超載；另一方面，進入神經元細胞引起細胞DNA的損傷甚至海馬的基因表達譜發生改變，這一過程是通過特殊的膜轉運體為介導；這兩方面均可引起神經元的興奮毒性和氧化損害[53]；不僅如此，Hcy還會影響海馬神經細胞凋亡相關蛋白的表達及改變使Hcy水平上升的相關因素，從而導致海馬神經元細胞凋亡，引起記憶力等認知方面的功能障礙。

2 小結與展望

Hcy是一種非蛋白氨基酸，當代謝排泄異常或合成攝入過多等會導致血Hcy水平升高。HHcy通過內皮功能障礙、氧化應激、血管炎癥反應、血栓形成、血管平滑肌細胞增殖、脂質代謝紊亂加速腦血管病的發生，也可直接導致海馬神經元損傷，造成認知功能下降。有研究表明，早期VCI具有可預防可逆轉的特征，早期降低Hcy水平，如補充葉酸、維生素B12等，或可及早減輕HHcy對認知功能的損害[14]。本文通過對HHcy致VCI的可能機制作進一步總結和認識，以期對VCI的早期治療提供有效的參考。

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（收稿日期：2023-03-20） （本文編輯：何玉勤）