鐵死亡與不孕癥相關疾病的研究進展

楊倩 李淑萍

【摘要】 不孕癥是指一對夫婦正常無保護措施的性行為至少一年仍不能妊娠。鐵死亡是以鐵依賴的膜結構脂質過氧化損害為主要特征，進而引起細胞氧化應激而死亡的一種新型程序性死亡形態。其敏感性受多種代謝過程的影響，例如，鐵代謝、脂質代謝、氧化應激及生物合成谷胱甘肽等。多項研究表明鐵死亡參與多囊卵巢綜合征（PCOS）、子宮內膜異位癥、子宮內膜炎等不孕癥相關疾病的發生發展。本文綜述了鐵死亡的生物特征、發生機制及其在不孕癥相關疾病中的研究進展，以期為不孕癥相關性疾病的診斷及治療提供新思路。

【關鍵詞】 鐵死亡 脂質代謝 氨基酸代謝 多囊卵巢綜合征 子宮內膜異位癥

Research Progress on Ferroptosis and Infertility-related Diseases/YANG Qian， LI Shuping. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -164

[Abstract] Infertility refers to the inability of a couple to conceive after at least one year of normal unprotected sexual intercourse. Ferroptosis is a new form of programmed death characterized by iron-dependent lipid peroxidation damage to membrane structures， which in turn causes cell oxidative stress and death. Its sensitivity is affected by various metabolic processes， such as iron metabolism， lipid metabolism， oxidative stress and glutathione biosynthesis. Multiple studies have shown that ferroptosis is involved in the occurrence and development of infertility-related diseases such as polycystic ovary syndrome （PCOS）， endometriosis， and endometritis. This article reviews the biological characteristics and mechanisms of ferroptosis and its research progress in infertility-related diseases， with a view to providing new ideas for the diagnosis and treatment of infertility-related diseases.

[Key words] Ferroptosis Lipid metabolism Amino acid metabolism Polycystic ovary syndrome Endometriosis

First-author's address： Department of Gynaecology， Changzhou Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.037

近十年來，鐵死亡的研究受到國內外學者的廣泛關注。鐵死亡最早由Dixon等[1]提出，是一種由脂肪酸過氧化驅動，依賴于鐵的調節性細胞死亡方式。鐵死亡的觸發主要有鐵代謝失衡和氧化還原失衡兩種形式。研究表明鐵死亡反應與多種病理狀況和疾病有關，例如神經退行性疾病、組織缺血再灌注損傷、癌細胞死亡和T細胞免疫等。盡管近年來輔助生殖技術在臨床廣泛開展，但全球仍有超過4 850萬對夫婦受不孕癥影響，且患病人數呈現逐年上漲趨勢，引起了廣泛關注[2]。多項研究表明鐵死亡也參與不孕癥相關疾病。本文聚焦于鐵死亡的生物特征、發病機制及其與引起不孕癥的多種疾病之間的相互作用，為相關研究提供一個新的思路。

1 鐵死亡的生物特征

鐵死亡是鐵離子依賴性調節性細胞死亡，鐵死亡在形態學和生化特征及遺傳學上不同于凋亡、壞死和自噬等調節性死亡[3]。在形態學上，鐵死亡細胞通常表現出線粒體嵴減少甚至消失，線粒體外膜破裂，細胞核大小正常，但染色質不濃縮。在生化特征上，鐵死亡主要表現為鐵離子積累、脂質過氧化、活性氧（ROS）產生和氧化應激。在遺傳學上，通過使用靶向編碼線粒體蛋白的shRNA基因文庫，篩選出6種參與鐵死亡的蛋白即RPL8、IREB2、ATP5G3、TTC35、CS和ACSF2，并鑒定其在鐵死亡誘導劑（erastin）誘導的鐵細胞凋亡中的特定作用，發現CS和ACSF2可以合成死亡所必需的特定脂質前體[1]。

2 鐵死亡的作用機制

鐵死亡受多種作用機制所調控，本文主要從鐵代謝、氨基酸代謝和脂質代謝途徑三個方面論述。

2.1 鐵代謝

鐵是人體不可缺少的元素，參與氧轉運、DNA生物合成和ATP生成，維持細胞內穩態。生理情況下，血清中的Fe3+主要通過轉鐵蛋白-轉鐵蛋白受體復合物的內化和受體介導的非鐵蛋白結合鐵或血紅素攝取。隨后被前列腺膜上皮抗原3還原為Fe2+，并通過溶質載體家族11成員2/二價金屬轉運體1（SLC11A2/DMT1）進入細胞質，儲存于鐵蛋白中，最終通過鐵蛋白吞噬介導的鐵蛋白降解再次釋放。ACO1和IREB2可通過控制與鐵代謝相關的mRNA的翻譯來調節鐵穩態[4]。病理性鐵積累可通過芬頓反應介導ROS的產生，或被轉運到參與脂質過氧化的含鐵酶中促進脂質過氧化，生成磷脂氫過氧化物（PLOOH）、丙二醛（MDA）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）等脂質過氧化物，最終引發細胞損傷和鐵凋亡。在細胞中，多種參與鐵代謝過程的蛋白質和鐵調節基因均可通過調節胞內鐵濃度介導鐵死亡。如核受體共激活因子4（NCOA4）介導的鐵蛋白自噬，引起細胞內鐵過載，進一步觸發氧化應激和鐵死亡[5]。作為唯一的鐵輸出蛋白，鐵轉運蛋白被敲除后可通過增加鐵依賴性脂質ROS積累加速鐵死亡誘導劑誘導的鐵死亡[6]。

2.2 氨基酸代謝

谷胱甘肽（glutathione，GSH）、胱氨酸/谷氨酸反向轉運體[system Xc（-）]和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在氨基酸代謝中起重要作用，可保護細胞免受各種氧化應激引發的死亡的。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，可激活GPX4將有毒的脂質氫過氧化物（L-OOH）轉化為無毒的脂醇（L-OH），介導脂質過氧化，抑制鐵死亡的發生。system Xc（-）將細胞外的胱氨酸和細胞內的谷氨酸等比例交換，胱氨酸進入細胞后被還原為半胱氨酸，參與GSH的合成發揮抗氧化作用。當半胱氨酸缺乏可引起線粒體膜電位超極化和脂質過氧化物積累，抑制線粒體三羧酸循環或電子傳遞鏈可減輕該作用，抑制鐵死亡的發生[7]。谷氨酸可直接參與GSH的合成以降低細胞內活性氧的水平，也可在線粒體中轉化為α-酮戊二酸參與三羧酸循環，在細胞溶質中進一步轉化為乙酰輔酶A，用于脂肪酸合成和隨后的鐵死亡[8]。

2.3 脂質過氧化

細胞膜中磷脂氫過氧化物的積累是鐵死亡的標志和限速步驟，脂質過氧化可以通過多種方式引發，主要包括非酶芬頓反應和酶促反應兩大途徑。芬頓反應中Fe2+催化過氧化氫（H2O2）產生有毒的羥基自由基（·OH），從而引發脂質過氧化。除了ROS的產生，線粒體呼吸鏈也可通過脂質氧化參與鐵死亡[9]。而酶促反應主要涉及三種酶：長鏈脂酰輔酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）、溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（lysolecithin acetyltrans-ferase 3，LPCAT3）和脂氧合酶（ALOX）。脂氧合酶介導的脂質過氧化首先通過由ACSL4和LPCAT 3介導的花生四烯酸/腎上腺酸（AA/AdA）衍生物的產生來引發[10]。ACSL4催化游離AA/ AdA和酰基輔酶A（CoA）結合以形成AA/AdA-CoA衍生物并促進其酯化成磷脂，隨后LPCAT3催化AA/AdA-CoA和膜磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）形成AA/AdA-PE，在ALOX作用下生成AA/AdA-PE-OOH，最終引起膜損害造成細胞死亡[11-13]。ALOX 是一種含有非血紅素鐵的雙加氧酶，包括六個成員（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15 和 ALOX15B），其中ALOX15與磷脂酰乙醇胺結合蛋白1（PEBP1）的復合物在某些疾病中促進鐵凋亡[13]。在人類癌細胞中，p53能夠通過溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的轉錄抑制間接激活ALOX12，在ROS作用下導致ALOX12依賴性的鐵死亡的發生，該過程不依賴于ACSL4[14]。研究表明磷酸化酶激酶G2（PHKG2）可通過促進ALOX5表達促進RAS選擇性致死化合物3（RSL3）誘導的幽門螺桿菌陽性胃癌細胞鐵死亡[15]。此外，NADPH氧化酶（NOX）可使用NADPH作為底物，將電子轉移到氧氣中以產生超氧自由基，以促進脂質過氧化引起鐵死亡[9]。

3 鐵死亡與不孕癥相關疾病

3.1 鐵死亡與多囊卵巢綜合征 （PCOS）

PCOS的主要特征為雄激素偏高和排卵障礙，常伴有代謝異常如胰島素抵抗（IR）、肥胖、糖耐量異常等[16]。早在21世紀初就有研究提出鐵過載與高胰島素血癥、IR和胰腺b細胞功能障礙有關[17]，而胰島素抵抗是PCOS的主要特征，提示PCOS可能存在鐵過載。Martinez-Garcia等[18]的研究納入257例絕經前女性，并根據是否存在PCOS、肥胖、葡萄糖耐量異常進行分類，結果發現無論肥胖與否PCOS和/或糖耐量異常的女性的血清鐵蛋白濃度與對照組相比升高，證實PCOS患者存在鐵過載。多項研究表明，導致PCOS患者潛在鐵過載的主要機制包括兩方面：慢性月經功能障礙導致的鐵流失減少[19]，胰島素抵抗和鐵調素減少導致鐵吸收增加。Escobar-Morreale等[20]的研究納入104例PCOS患者和100例雄激素水平正常的對照組，通過測定PCOS患者血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）濃度及其與鐵蛋白水平（分別作為紅細胞生成活性和身體鐵儲存水平的標志物）的比值，結果發現PCOS、肥胖和/或糖耐量異常患者血清鐵蛋白水平升高，但這些疾病不影響sTfR濃度。sTfR與鐵蛋白的比值隨肥胖和糖耐量異常而降低，和胰島素敏感性和處置指數呈正相關，提示PCOS患者血清鐵蛋白水平升高與胰島素敏感性降低有關，但不是雄激素過多引起的紅細胞生成增強導致的。

氧化還原失衡是引發鐵死亡的重要機制，線粒體代謝可通過產生用于脂質氫過氧化物合成的特異性脂質前體或通過產生活性氧物質（ROS）介導氧化應激造成細胞死亡[21]。自由基作為氧化應激的產物，會損害與人類生育能力相關的細胞和組織特性。Palacio等[22]的研究發現不孕PCOS患者血清中丙二醛、ROS、丙二醛修飾蛋白抗體（HSA-MDA）、抗子宮內膜抗體水平均較對照組升高，提出氧化應激可能在PCOS患者胚胎植入不良中發揮作用。Liu等[23]通過建立離體顆粒細胞缺血再灌注模型，證實隱丹參酮可通過調節鐵凋亡抑制氧化應激、線粒體膜電位和NF-κB，激活MAPK/ERK信號傳導。Nasri等[24]對不孕PCOS患者的CD4+T淋巴細胞的蛋白質組學分析表明，其關鍵蛋白質PEBP1，TPI1和PSME1參與鐵凋亡途徑。差異基因表達分析表明，自噬、凋亡和鐵細胞凋亡之間的串擾參與豬卵巢卵泡閉鎖的啟動[25]。此外，許多環狀RNA（circ RNA）已被證實與PCOS的發生有關。一項研究發現circRHBG在PCOS患者顆粒細胞中顯著上調，當其被敲低可通過降低SLC7A11的表達水平影響半胱氨酸轉運造成GSH耗竭激活鐵死亡[26]。

3.2 鐵死亡與子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥是一種慢性、炎癥性、激素依賴性疾，影響約10%的育齡婦女，全球約兩億婦女受此疾病困擾[27]，其特征是子宮內膜組織在子宮腔外生長，其中30%～50%的子宮內膜異位癥患者存在生育力低下[28]。子宮內膜異位癥相關不孕癥的主要原因是卵泡發育不良和卵母細胞質量下降。

Sampson 提出的“經血逆流”學說是子宮內膜異位癥病因的經典學說，逆行月經和腹膜液中異位病灶的周期性出血是引起的鐵過載的主要原因。20世紀90年代就有研究表明，子宮內膜異位癥患者腹腔液、異位子宮內膜組織、病變附近的腹膜和巨噬細胞中存在鐵過載。子宮內膜異位癥患者子宮內膜存在二價金屬離子轉運蛋白1（divalent metalion transporter 1，DMT1）的過度表達，DMT1通過Fe2+轉運至細胞內導致病灶中鐵過載[29]。還有研究表明子宮內膜異位癥患者盆腔高鐵的微環境可直接誘導氧化應激反應及ROS的產生，其水平與子宮內膜異位癥的嚴重程度呈正相關[30]。盆腹腔是卵母細胞成熟和囊胚形成的重要微環境，子宮內膜異位癥患者的卵巢卵泡液中的鐵過載可損害卵母細胞的成熟發育，而卵母細胞的質量取決于與周圍顆粒細胞的相互作用。Ni等[31]基于對子宮內膜異位癥不孕患者的體外受精/胞漿內單精子注射冷凍胚胎移植結果的回顧性評價，發現子宮內膜異位癥患者的卵母細胞質量較正常育齡期女性差，且卵巢型子宮內膜異位癥患者卵母細胞質量較非卵巢型子宮內膜異位癥患者更差，提示卵巢型子宮內膜異位癥可能通過直接影響卵母細胞功能而導致不孕癥。隨后通過在體外用子宮內膜異位癥相關不孕患者的卵泡液（EMFF）處理人卵巢顆粒細胞系（KGN），結果發現與對照組相比EMFF組KGN的增殖和遷移活性受到抑制，鐵自噬相關基因表達異常：如ATG5、核受體輔激活因子4（NCOA4）和鐵蛋白重鏈1（FTH1）表達升高，GPX4和腫瘤抑制蛋白p53（TP53）表達降低，且電鏡下也可觀察到顆粒細胞鐵死亡的特征性表現。此外，鐵過載環境可能會影響受精過程。Arumugam等[32]的研究發現，子宮內膜異位癥患者腹膜液中鐵濃度較高，在25例子宮內膜異位癥患者和25例對照者的腹膜液中孵育精子，并分析隨后的頂體反應速率，結果試驗組頂體反應速率降低，且與鐵濃度成反比。提示子宮內膜異位癥患者的腹膜液對體外精子的頂體反應具有不利作用。

3.3 鐵死亡與慢性子宮內膜炎

慢性子宮內膜炎（chronic endometritis，CE）是子宮內膜受感染所致的慢性內膜炎癥性疾病，臨床癥狀輕微，但與不孕癥及不良妊娠結局有密切關系[33]。Wang等[34]的研究測試了菊苣酸（CA）對脂多糖（LPS）誘導的子宮內膜炎的影響，建立了LPS誘導的子宮內膜炎小鼠模型，通過試劑盒檢測測定MDA、ATP、GSH和Fe2+的含量以評估菊苣酸對鐵凋亡的影響，結果顯示菊苣酸通過降低MDA和Fe2+水平及增加ATP和GSH水平來防止LPS誘導的鐵死亡。該研究還通過蛋白質印跡分析檢測血清核因子E2相關因子2（nuclea factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）、血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達，結果發現與對照組相比LPS組中的小鼠Nrf2和HO-1表達增加，而LPS + CA組呈劑量依賴性地上調Nrf 2和HO-1表達，當小鼠敲除Nrf2基因時菊苣酸對子宮損傷和鐵凋亡的抑制作用減弱，提示菊苣酸可通過激活Nrf2/HO-1信號通路抑制LPS誘導的子宮內膜炎。Zhao等[35]的另一項研究發現，檸檬醛也可通過激活Nrf2/HO-1信號通路抑制LPS誘導的子宮內膜。Zhu等[36]的研究發現法尼醇X受體（FXR）在LPS誘導的小鼠子宮內膜炎中起保護作用，敲低FXR可誘導鐵凋亡，而藥理學激活FXR可抑制LPS誘導的鐵凋亡，提示FXR可能是治療子宮內膜炎的潛在治療靶點。上述動物研究均表明鐵死亡可能參與加重子宮內膜炎，但目前無相關臨床研究驗證鐵死亡在子宮內膜炎的作用。

4 結語與展望

鐵死亡作為近年研究的熱點，在PCOS、子宮內膜異位癥、慢性子宮內膜炎等不孕癥相關疾病的發生和發展中不可或缺。氧化應激及隨之產生大量的自由基，會損害與人類生育能力相關的細胞和組織特性，可能在不孕癥如子宮內膜異位癥，PCOS和流產的病因學中起重要作用。目前，已經開發了一系列靶向氧化還原、鐵代謝相關蛋白和信號轉導的鐵死亡誘導劑或抑制劑，但檢測和監測鐵死亡反應仍然面臨挑戰。此外，仍需更多臨床研究進一步探討鐵死亡在不孕癥相關疾病中的具體作用機制，為今后的研究提供新的方向。

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（收稿日期：2023-11-09） （本文編輯：白雅茹）