多巴胺與發作性睡病臨床病征學的相關性研究進展

趙婉玉 唐吉友

摘要：多巴胺是一種神經遞質，廣泛存在于哺乳動物和人類的體液、血液及尿液中，負責其功能和新陳代謝的調節，多巴胺系統參與了動物和人類發作性睡病的神經生物學機制，但當實際檢測發作性睡病患者腦脊液中多巴胺水平時，卻得出了不同甚至相反的結論。已有研究證實發作性睡病產生的機制與促食欲素不可逆丟失有關，環境因素與遺傳因素相互作用引起的自身免疫反應使下丘腦促食欲素神經元被破壞，促食欲素分泌減少，因此患者覺醒水平降低。本文通過分析1982年至2023年收集的40余篇文獻來闡述多巴胺與發作性睡病臨床表征學的研究進展及現狀，為研究多巴胺水平與發作性睡病臨床表征學的關系及尋找2型發作性睡病的生物標志物提供一定參考。

關鍵詞：多巴胺；發作性睡病；猝倒；覺醒；幻覺

中圖分類號： R74文獻標識碼： A文章編號：1000-503X（2024）02-0254-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15593

Research Progress in the Correlation Between Dopamine and Clinical Characterization of Narcolepsy

ZHAO Wanyu，TANG Jiyou

Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University，Jinan 250014，China

Corresponding author：TANG Jiyou Tel：0531-89269212，E-mail：tangjy0920@126.com

ABSTRACT：Dopamine，a neurotransmitter ubiquitous in the body fluids，blood，and urine of mammals and humans，is responsible for regulating their functions and metabolism.The dopamine system is involved in the neurobiological mechanisms of narcolepsy in animals and humans.However，researchers have drawn different or even opposite conclusions when measuring the dopamine level in the cerebrospinal fluid of narcolepsy patients.Studies have confirmed that the occurrence of narcolepsy is related to the irreversible loss of orexins.The autoimmune reaction caused by the interactions of environmental factors with genetic factors destroys the hypothalamic orexin neurons and reduces orexin secretion，thereby lowering the level of arousal.We introduce the research progress and current status of dopamine and clinical characterization of narcolepsy by reviewing more than 40 articles published from 1982 to 2023，aiming to provide a reference for studying the relationship between the dopamine level and clinical characterization of narcolepsy and searching for the biomarkers of type 2 narcolepsy.

Key words：dopamine；narcolepsy；cataplexy；arousal；hallucination

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：254-259

發作性睡病的概念于1880年被首次提出，是一種不可克制的以發作性短暫性睡眠為主要表現的疾病，臨床上以日間過度思睡、猝倒和夜間睡眠紊亂為主要特征，常伴有睡眠麻痹和入睡幻覺^［1］。睡眠監測表現為日間多次睡眠平均睡眠潛伏期小于8 min，出現2次及以上的快速眼動（rapid eye movement，REM）期睡眠。發作性睡病治療可使用中樞神經系統興奮劑包括如苯丙胺、哌甲酯、莫達非尼等，可有效減輕嗜睡狀態，抗抑郁藥也可緩解猝倒、睡眠麻痹和入睡幻覺。

1 發作性睡病發病機制

關于發作性睡病發病機制，目前主流學說有4種：（1）基因突變：發作性睡病與人類白細胞抗原Ⅱ類基因高度相關，人類白細胞抗原復合體的變異增加了大腦中促食欲素A神經元產生自身免疫反應的風險，高度相關的單倍型有DRB1*1501/DRB5*0101/DQA1*0102/DQB1*0602^［2-3］。8%～10%的發作性睡病患者具有家族史，如95%的中國1型發作性睡病患者攜帶遺傳易感基因，其第一代直系親屬的患病率是普通人的20～70倍^［4］。（2）自身免疫因素：發作性睡病癥狀多于冬春季節開始出現，并且就診時發現血清抗鏈球菌溶血素O滴度升高，說明可能與冬春季節的細菌病毒感染相關，2009～2010年H1N1流感大流行期間，發作性睡病新病例的急劇增加為自身免疫感染學說提供了證據^［5］。（3）白質破壞：Gool等^［6］應用擴散張量成像技術和多模態分析技術評估了12例發作性睡病患者和11例健康對照組的腦白質纖維組織結構連通性狀況，發現發作性睡病患者存在廣泛腦白質連通性異常。（4）神經遞質失衡：近年來共傳遞概念常被應用于睡眠-覺醒回路的模型中，取代了一個神經元等于一個神經遞質概念。大多數促進覺醒和促進睡眠的神經元會釋放一種以上的神經遞質，神經遞質的共同釋放可大大提高神經元群體的能力，調節睡眠-覺醒回路。

在清醒時，腦干、基底核和下丘腦的不同細胞簇可激活丘腦、下丘腦、皮質和脊髓等多種運動神經元，腹外側視前核的促眠中心受到視交叉上核的抑制，從而促進皮質喚醒。在REM睡眠中，含有乙酰膽堿、谷氨酸和γ-氨基丁酸的REM信號發放至腦干核，促進基底核和皮質的活動，并誘導肌肉張力減退和REM睡眠；相反，含有黑色素濃縮激素的下丘腦神經元抑制大腦REM沉寂中心，包括中腦導水管周圍灰質的腹外側部分、中縫核和黑質。在非REM睡眠中，含有氨基丁酸和甘丙肽的腹外側視前核神經元抑制腦干、下丘腦和基底核中的喚醒核，而內源性睡眠調節物質腺苷可以有效地刺激睡眠活性細胞、整合穩態和晝夜節律睡眠^［7］。

2 促食欲素與多巴胺

腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）表達促食欲素受體的兩種亞型，多巴胺能神經元主要表達促食欲素1受體。Taslimi等^［8］曾進行過多次試驗，研究者將多巴胺受體拮抗劑1和多巴胺受體拮抗劑2注射到伏隔核中，然后再將促食欲素1注入VTA，用Ethovision軟件記錄動物的條件反射評分和運動活動，結果顯示，阻斷多巴胺受體可抑制促食欲素1誘導的獎賞效應，這說明VTA內的促食欲素信號通過作用于VTA-多巴胺能神經元，參與強化和獎勵相關過程。有研究也通過動物實驗得出了類似的結論^［9-10］。 越來越多的證據表明，多巴胺神能經元與促食欲素神經元相互投射，多巴胺系統是動物和人類發作性睡病的神經生物學基礎，在維持行為和皮質喚醒狀態、調節睡眠和猝倒發作、產生幻覺、調節喚醒、睡眠片段化和REM睡眠等的神經生物學機制中發揮著重要作用，并且是睡眠-覺醒通路的關鍵節點。

2.1 促食欲素

促食欲素是雙側下丘腦及丘腦底部區域分泌的興奮性神經肽，包括促食欲素A和促食欲素B等^［11-12］。由于促食欲素受體廣泛分布，遍及大部分中樞神經系統中，促食欲素A和促食欲素B可以作用于大腦不同位置，如下丘腦、基底前腦、結節乳頭核、導水管周圍灰質、中縫背側和藍斑等，起到調節睡眠-覺醒狀態，并促進覺醒的作用^［13］。按照促食欲素A水平可將發作性睡病分為1型發作性睡病（type 1-onset narcolepsy，NT1）和2型發作性睡病（type 2-onset narcolepsy，NT2）。神經元中的促食欲素A不可逆丟失是NT1的主要發病機制，促食欲素A是NT1高度特異性和敏感性的生物標志物，其濃度水平<110 pg/mL時，患者可被診斷為NT1，NT1主要癥狀為過度思睡、猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓以及夜間睡眠中斷等。NT2仍是一種定義不太明確的疾病，NT2主要癥狀為過度思睡，入睡前幻覺、睡眠癱瘓以及夜間睡眠中斷，沒有猝倒癥狀；目前對NT2的認識還很缺乏，可靠生物標志物也很少，病因尚不明確，需要進一步的研究^［14］。

2.2 多巴胺

多巴胺是一種由酪氨酸經過酪氨酸羥化酶和芳香族氨基酸脫羧酶的催化合成的神經遞質，在體內神經系統中，多巴胺作用于大腦，調節運動控制、動機、獎賞、覺醒、認知功能、母性和生殖行為，在神經系統外，多巴胺廣泛存在于哺乳動物的體液、血液和尿液中，調節哺乳動物的生物功能和新陳代謝^［15-17］。有研究證實發作性睡病患者存在多巴胺代謝的改變，如在部分患者的尸檢報告中發現，發作性睡病腦脊液中的多巴胺代謝產物高香草酸水平會升高，標志著神經遞質或其代謝物周轉比率增加，有可能成為發作性睡病潛在生物標志物^［18］。

2.3 促食欲素系統與多巴胺系統相互作用

促食欲素神經元向VTA發送密集地投射，支配VTA中皮質邊緣區多巴胺能神經元，通過直接突觸后和間接突觸前機制激活多巴胺能神經元靶點，同時也接受其抑制性反饋和興奮性前饋控制^［19］。多巴胺系統可能參與了動物和人類發作性睡病發生的過程，在促食欲素被發現之前，研究者使用犬發作性睡病模型進行了多次研究，發現患病犬腦脊液中多巴胺代謝產物高香草酸顯著降低^{［18，20-21］}。Barateau等^［22］的研究卻得到了發作性睡病患者的多巴胺及其代謝產物水平正常結果，同時也發現促食欲素等神經遞質水平與患者臨床癥狀、白天嗜睡和REM睡眠等無明顯相關性，促食欲素系統與多巴胺系統如何相互作用尚需進一步研究。

3 多巴胺與睡眠-覺醒轉換

覺醒狀態和睡眠狀態是高度復雜的過程，谷氨酸、乙酰膽堿、G-氨基丁酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5羥色胺、組胺、促食欲素、腺苷和褪黑素等神經遞質相互作用，調節覺醒狀態或睡眠狀態，并驅動兩種狀態互相轉換^［23］。中腦VTA的多巴胺能神經元向丘腦發出密集的投射，調節與覺醒相關的行為，如筑巢行為。Eban-Rothschild等^［24］使用光遺傳學和化學遺傳學工具來激活或抑制多巴胺能神經元，同時用多導睡眠圖來記錄小鼠的睡眠狀態或覺醒狀態下的肌肉活動和腦電圖特征，在較長的時間跨度里觀察毀損黑質多巴胺能神經元的大鼠行為學及其形態學變化特點，發現無論在高睡眠壓力時期或低睡眠壓力時期，都可以通過化學抑制方法促進非REM睡眠和REM睡眠，通過光遺傳刺激方法促進長期覺醒，并抑制睡眠，這說明VTA多巴胺能神經元可以有效地對睡眠-覺醒狀態進行雙向調節。研究還發現，在誘導睡眠之前，對VTA多巴胺能神經元的化學遺傳抑制或光遺傳抑制均能使多巴胺能神經元及其投射腦區伏隔核內多巴胺遞質活性相對降低，促進小鼠筑巢睡眠準備行為，由此證實VTA多巴胺能神經元在維持行為和覺醒狀態中發揮積極作用，且是睡眠-覺醒通路的關鍵。有研究采用腦內微透析并結合電生理記錄的方法，測定了清醒、慢波睡眠和REM睡眠時，自由活動大鼠內側前額葉皮層和伏隔核中幾種神經遞質濃度的相對變化，用毛細管電泳結合激光誘導熒光法測定了透析液中多巴胺的含量，發現投射區多巴胺釋放的變化發生在整個睡眠-覺醒周期，在清醒和REM睡眠時，多巴胺水平升高，在非REM睡眠時逐漸降低^［25］。為了證實多巴胺能神經元在睡眠覺醒轉換中的驅動作用，研究者使用一種遺傳編碼多巴胺指示劑 dLight1.1來追蹤自發性睡眠-覺醒周期中紋狀體多巴胺的水平，結果表明紋狀體dLight1.1信號在清醒時達到最高，非REM睡眠時較低，REM睡眠時最低，隨著自發狀態轉換而動態波動^［26］。關于多巴胺與睡眠穩態的探索，研究發現缺乏多巴胺轉運體的果蠅和小鼠突變體均表現為清醒時間延長和睡眠時間縮短^［27-28］。有研究運用光遺傳學、化學遺傳學技術特異性操控神經元活性，探究多巴胺受體1在睡眠-覺醒調節中的作用，結果發現：（1）伏隔核多巴胺受體1可通過結合多巴胺能神經元釋放的多巴胺，與外側下丘腦和中腦組成的神經環路調控生理性覺醒；（2）中腦多巴胺能系統接受吻內側被蓋核G-氨基丁酸能神經元的投射，具有促進非REM及調控內穩態的作用。同時有研究結合神經遞質受體敲除和藥理學操作，證明多巴胺受體2在保持清醒和睡眠穩態中發揮關鍵作用，如有研究者同時對多巴胺受體2敲除小鼠和正常小鼠進行腦電測量，發現與正常小鼠相比，多巴胺受體2敲除小鼠的覺醒性顯著降低，伴隨非REM睡眠和REM睡眠的增加，并且多次發生覺醒和非REM睡眠轉換，特別是在熄燈后的前4 h，說明夜間睡眠不穩定^［29-30］。在動物實驗之后，Holst等^［31］結合藥物遺傳學和神經生理學方法，分析了人體中編碼多巴胺轉運體基因中3′端可變串聯重復序列多態性的功能效應，證實了紋狀體多巴胺能神經傳遞具有維持睡眠穩態的作用。

4 多巴胺與猝倒

猝倒是一種短暫的發作性肌肉麻痹，表現為清醒期突然發生肌張力下降伴警覺性下降，但還會保留意識，其多發生在受試者經歷積極情緒時，通常被認為與REM睡眠有關^［27］。猝倒發作包括全身性猝倒（如雙膝發軟、全身乏力甚至摔倒等）和部分性猝倒（如不自覺張口、點頭、眼瞼下垂、言語不能等），這與促食欲素的嚴重缺乏密切相關。根據發作性睡病最新指南，NT1的診斷標準應滿足核心條件，即無論有無促食欲素水平的下降，日間睡眠增多大于3個月，有猝倒發作和在小睡試驗中有2次及以上病理性REM睡眠^［1］。Burgess等^［32］為了確定多巴胺能系統能否調節發作性睡病小鼠的睡眠和猝倒發作行為進行了一系列試驗，研究者通過給發作性睡病小鼠模型和野生型小鼠分別靜脈注射生理鹽水、苯丙胺和特異性多巴胺受體調節劑，并在進行靜脈注射后的4 h內采用腦電圖、肌電圖和影像學檢查來記錄睡眠和猝倒發作行為，發現苯丙胺的使用增加了腦多巴胺水平，使睡眠發作和猝倒發作分別減少了61%和67%，而激活和阻斷多巴胺受體1分別使睡眠發作頻率減少了77%和增加了88%，而不影響猝倒發作；激活多巴胺受體2增加了172%的猝倒發作，阻斷多巴胺受體2有效地抑制了97%的猝倒發作而不影響睡眠。這些結果支持了多巴胺系統能在小鼠發作性睡病模型中具有調節睡眠和猝倒發作的作用。

5 多巴胺與入睡前幻覺

幻覺是指沒有相應的客觀刺激而出現的知覺體驗，也是一種主觀體驗，主體的感受與知覺相似，是一種比較嚴重的知覺障礙，其感受常常逼真生動，嘗試說服出現幻覺體驗的人不相信幻覺非常難。幻覺在發作性睡病患者中的發生率為33%～80%^［33］。幻覺是發生于覺醒-睡眠轉換期的一種夢境樣體驗，一般發生在入睡前，也有少數發生在睡眠向覺醒的轉換期，其具體機制還不是很清楚，但可能與從清醒期直接進入到REM期睡眠有關。Powers等^［34］把幻覺解釋為對期望的一種不適當的極端加權，即知覺完全由一個人的期望所決定。Cassidy等^［35］最近報道的一項綜合性研究表明，紋狀體中過量的多巴胺分泌可造成人們對現實期望過高，研究者通過給一小部分受試者使用低劑量的苯丙胺來增加受試者大腦中多巴胺的水平，以誘發幻覺的出現，結果證明，紋狀體多巴胺的過量會導致受試者對期望可靠性的高估，擾亂了預期與知覺經驗的靈活整合，并最終導致受試者出現幻覺。

6 多巴胺與REM期異態睡眠

REM睡眠期行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是最常見的REM期異態睡眠，是一種以REM睡眠期肌張力失遲緩伴隨與夢境相關的局部或全身肌肉活動為特征的睡眠疾病，發作時常會出現暴力行為并給自身和同床者造成傷害，導致睡眠過程的片段化。RBD主要包括3種：病因不明的特發性RBD、α-突觸核蛋白病相關的繼發性RBD和發作性睡病導致的RBD^［36］。Wasserman等^［37］通過分析12例沒有神經系統共病的RBD患者的標準多導睡眠圖和影像學資料，發現了睡眠效率、睡眠時間和紋狀體多巴胺之間的正相關關系，且注意到尾狀核在喚醒、睡眠分裂和REM機制中的調節作用，這表明紋狀體多巴胺與特發性RBD睡眠質量之間有著密切的關系。最近研究的數據表明，亞藍斑核的激活可以在促食欲素基因敲除小鼠中誘導類似于猝倒的行為停止，這說明猝倒可能是由REM睡眠麻痹阻斷亞藍斑核通路引起的，也就是說，REM睡眠中的肌肉麻痹和猝倒可能源于共同的神經調節機制^［38］。

7 多巴胺及其他神經遞質與發作性睡病其他癥狀

發作性睡病除以上主要臨床表征外，也與肥胖、性早熟、精神障礙、認知功能損害、偏頭痛等癥狀密切相關，其中肥胖、性早熟與代謝紊亂相關，精神障礙主要包括驚恐發作、社交恐懼、抑郁焦慮等，認知障礙主要表現在注意力、工作記憶、執行功能、獎勵處理和決策等領域^{［1， 39］}。促食欲素對組胺能、單胺能以及膽堿能神經遞質具有興奮作用，這些遞質也參與廣泛的認知過程，當促食欲素缺乏，這些遞質的作用也會減弱，引起認知障礙^［40］，也有研究認為，這種障礙是促食欲素缺乏導致了腦內有害蛋白質降解障礙和神經變性引起的^［41］。關于多巴胺對認知功能的調控最早可以追溯到1979年，Brozoski 等^［42］敲除猴子前額葉皮質區多巴胺和其他神經遞質如5羥色胺的表達，發現敲除多巴胺表達的猴子在工作記憶功能方面表現障礙，其嚴重程度與多巴胺的敲除程度密切相關，應用多巴胺受體激動劑治療可對記憶功能部分恢復，而敲除其他神經遞質表達的猴子則未發現認知障礙。這一研究從解剖學基礎上印證了多巴胺與認知的關系。

8 發作性睡病藥物

替洛利生是一類組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，是治療成人發作性睡病的一線用藥，刺激組胺能神經傳遞，也作為特異受體調節各種神經遞質如多巴胺等的釋放^［43］。目前應用最多的藥物是哌甲酯，用于改善日間過度思睡癥狀，主要作用機制是阻斷多巴胺和去甲腎上腺素再攝取，其還可作為一線治療藥物療效不佳或因不良反應停藥時新的治療選擇，但值得注意的是此藥存在濫用性^［44］。莫達非尼在1998年被美國食品與藥物管理局批準用于治療發作性睡病、輪班工作和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嗜睡癥狀，其主要藥理作用為：低親和性阻斷多巴胺轉運體再攝取蛋白，增強中樞-皮質-邊緣系統多巴胺能神經傳遞^［1］。新型藥物索利氨酯已于2019年被美國食品與藥物管理局批準用于治療發作性睡病的過度思睡，是一種多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，歐洲藥品管理局正在審查索利氨酯的市場授權申請^［45］。

9 總結和展望

目前有關多巴胺、發作性睡病的基礎實驗和臨床試驗大多是獨立進行的，兩者相結合的研究仍較少，且多巴胺作用的病理生理學機制尚未完全清楚，臨床樣本又較少，這樣常常造成在動物實驗中獲得的數據和結果，而在發作性睡病患者卻得出了不同、甚至相反的結論，因此應加強基礎實驗和臨床試驗相結合的新模式，未來的臨床研究也應納入更多的病例，進一步研究多巴胺及其他神經遞質水平與發作性睡病臨床表征學的關系，為尋找對發作性睡病有確診意義的生物標志物提供支持。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 趙婉玉：研究選題的確立，文獻檢索、篩選及文章撰寫；唐吉友：論文的核修、審閱和定稿，并同意対研究工作誠信負責

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-03-23）