內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體：確保有絲分裂正確進行的分子機器

高吳陸怡 楊玉 張鵬霞 商宇

摘要：有絲分裂是真核細胞增殖的重要環(huán)節(jié)。內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體是與膜剪切過程密切相關(guān)的多蛋白復(fù)合體，其功能涉及內(nèi)體成熟、病毒出芽、自噬等過程，其結(jié)構(gòu)和功能異常與癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文總結(jié)了內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體在細胞有絲分裂不同階段所發(fā)揮的作用，以及內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體調(diào)控有絲分裂作用在疾病方面的研究進展。

關(guān)鍵詞：有絲分裂；內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體；紡錘體檢查點；癌癥

中圖分類號： R394.2文獻標識碼： A文章編號：1000-503X（2024）02-0287-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15609

Endosomal Sorting Complex Required for Transport：The Molecular Machine for Ensuring Proper Mitosis

GAO Wuluyi，YANG Yu，ZHANG Pengxia，SHANG Yu

Key Laboratory of Microecology-Immune Regulatory Network and Related Diseases，School of Basic Medicine，Jiamusi University，Jiamusi，Heilongjiang 154007，China

Corresponding author：SHANG Yu Tel：13339558842，E-mail：shangyu0454@outlook.com

ABSTRACT：Mitosis is a key step of eukaryote proliferation.Endosomal sorting complex required for transport，a protein complex closely associated with membrane shearing，is involved in endosome maturation，virus budding，and autophagy.The structural and functional abnormalities of the complex are associated with the occurrence and progression of cancer and other diseases.In this paper，we summarized the roles of the endosomal sorting complex required for transport in different stages of mitosis and reviewed the studies about the role of the complex in regulating mitosis in diseases.

Key words：mitosis；endosomal sorting complex required for transport；spindle assembly checkpoint；cancer

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：287-292

內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運復(fù)合體（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）系統(tǒng)是在真核細胞中執(zhí)行膜剪切功能的重要分子機器。ESCRT系統(tǒng)可在膜的特定位點組裝成蛋白復(fù)合體，并完成膜的剪切，其功能涉及自噬、多囊泡體生成、逆轉(zhuǎn)錄病毒出芽、膜修復(fù)等過程^［1］。外源性化合物及氧化應(yīng)激反應(yīng)等刺激會使細胞膜受損，ESCRT系統(tǒng)可及時有效地修復(fù)細胞膜，保證胞膜的完整，維持細胞存活^［2］。有研究發(fā)現(xiàn)，ESCRT系統(tǒng)不僅可以修復(fù)膜破裂，抵抗細胞壞死，還可以讓即將死亡的細胞釋放信號，以提醒周圍細胞抵御破壞因子的侵害避免死亡^［3］。Ritter等^［4］研究證明ESCRT系統(tǒng)介導(dǎo)的膜修復(fù)機制可以使癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞的攻擊，但同時發(fā)現(xiàn)將ESCRT系統(tǒng)成員帶電多泡體蛋白（charged multivesicular body protein，CHMP）4B沉默后，癌細胞膜修復(fù)功能減弱，恢復(fù)細胞毒性T淋巴細胞殺傷癌細胞的能力，從而導(dǎo)致癌細胞失去了逃避細胞毒性T淋巴細胞攻擊的能力，顯然，這一發(fā)現(xiàn)對于探索ESCRT系統(tǒng)的功能具有重要價值。細胞分裂是生物體最基本的生命過程之一，細胞在分裂期完成胞內(nèi)物質(zhì)的平均分配與子代細胞的生成。有證據(jù)表明，ESCRT系統(tǒng)直接參與細胞分裂，如裂殖酵母的ESCRT系統(tǒng)與其他酶相互作用直接調(diào)控酵母的細胞分裂^［5］。鑒于此，我們對ESCRT系統(tǒng)在真核細胞分裂期各個階段所發(fā)揮的作用及ESCRT系統(tǒng)異常與疾病的關(guān)系進行了總結(jié)與梳理，并展望未來研究的方向。

1 染色體正確分離是細胞有絲分裂的核心事件

有絲分裂是細胞增殖的基本過程，從分裂間期到分裂期，染色質(zhì)相互靠近，圍繞在核膜和核仁周圍，進入分裂期后，染色質(zhì)高度聚集形成染色體，隨后核膜破裂，中心體向兩極移動形成紡錘體，紡錘體與染色體的動粒正確結(jié)合后，姐妹染色單體之間的黏連蛋白被降解，染色單體分離^［6］。染色體分布和分離的關(guān)鍵監(jiān)測和調(diào)控機制是紡錘體組裝檢查點（spindle assembly checkpoint，SAC），SAC是細胞周期后期促進復(fù)合物的關(guān)鍵激活物，可保證紡錘體與染色體的正確組裝，如果染色體未與紡錘體正確連接，SAC將阻止染色體分離^［7］。SAC發(fā)揮作用的主要結(jié)構(gòu)是由有絲分裂阻滯缺陷蛋白（mitotic arrest deficient，MAD）2、細胞分裂周期蛋白20等組成的有絲分裂檢查點復(fù)合體（mitotic checkpoint complex，MCC）^［8］。MCC在分裂前期位于動粒，當(dāng)染色體排列正確，且與紡錘體雙向連接正確后，MCC離開動粒并解體，細胞分裂周期蛋白20激活細胞周期后期促進復(fù)合物，可使分離酶抑制蛋白泛素化，并釋放分離酶破壞黏連蛋白對姐妹染色單體之間的束縛，使得姐妹染色單體分離，順利進入分裂后期^［9］。在分裂末期，染色體重新解聚成染色質(zhì)，核膜核仁重新出現(xiàn)，赤道板處的細胞膜逐漸融合，最后通過細胞間橋斷裂與胞質(zhì)分裂使兩個子代細胞分離，完成有絲分裂全過程^［10］。

2 ESCRT通過膜剪切重塑等過程調(diào)控細胞生理功能

ESCRT系統(tǒng)包括蛋白復(fù)合體ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ與ESCRT-Ⅲ，以及輔助蛋白液泡蛋白分選相關(guān)蛋白（vacuolar protein sorting-associated protein，VPS）4、程序性細胞死亡蛋白6互作蛋白（programmed cell death 6-interacting protein，PDCD6IP）等成員^［11］。膜剪切與膜重塑是ESCRT的核心功能。在內(nèi)體成熟過程中，ESCRT-0被招募至內(nèi)體膜，ESCRT-Ⅰ借助其成員腫瘤易感基因101蛋白（tumor susceptibility gene 101 protein，TSG101）與ESCRT-0成員肝細胞生長因子調(diào)控酪氨酸激酶底物的相互作用，從而被募集至內(nèi)體膜，隨后，ESCRT-Ⅰ又經(jīng)ESCRT-Ⅱ成員VPS36將ESCRT-Ⅱ招募至胞膜，并誘導(dǎo)膜內(nèi)陷，同時，ESCRT-Ⅲ借助CHMP6與VPS25的結(jié)合被招募到內(nèi)體膜后，胞膜內(nèi)陷隨之被剪切生成腔內(nèi)泡體^［12-13］。ESCRT-Ⅲ介導(dǎo)泛素化的膜受體蛋白進入腔內(nèi)泡體，待降解的蛋白在腔內(nèi)聚集后形成多囊泡體，最后，VPS4和囊泡運輸?shù)鞍讓SCRT-Ⅲ從膜上脫離并回收利用^［14］（圖1）。

自噬是由溶酶體所介導(dǎo)的降解細胞內(nèi)受損的細胞器與蛋白質(zhì)的生物過程，自噬前體封口后成為自噬體，自噬體與溶酶體融合后，其內(nèi)包裹的物質(zhì)即被降解，實現(xiàn)細胞器更新和滿足細胞代謝需要^［15-16］。在酵母中的研究表明，自噬前體封口過程中，ESCRT-Ⅲ通過與自噬相關(guān)蛋白17相互作用被招募到自噬前體膜上，并完成自噬前體的封口成熟，隨后ESCRT-Ⅲ和自噬相關(guān)蛋白17在VPS4作用下，從自噬膜上分離^［17-18］。Takahashi等^［19］研究發(fā)現(xiàn)在細胞中抑制ESCRT-Ⅲ成員CHMP2A的表達后，自噬體發(fā)生雙膜閉合障礙，且成熟自噬體數(shù)量減少，說明ESCRT-Ⅲ在自噬體膜閉合重塑過程中具有重要作用，因此ESCRT系統(tǒng)在細胞自噬過程中發(fā)揮許多不同類型的作用。在泛素化蛋白的降解過程中，ESCRT-0成員肝細胞生長因子調(diào)控酪氨酸激酶底物和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接分子基序可以識別泛素化蛋白，并通過依次招募后續(xù)成員將泛素化蛋白運送到溶酶體進行降解。美國加州大學(xué)的一項研究顯示，在患有神經(jīng)退行性疾病（朊病毒病）的小鼠中敲除ESCRT-0成員肝細胞生長因子調(diào)控酪氨酸激酶底物后，發(fā)現(xiàn)突觸處的泛素化蛋白的降解受阻，進而加速了突觸神經(jīng)的退化，可使神經(jīng)退行性疾病進一步惡化^［20］。

3 ESCRT參與細胞有絲分裂并確保遺傳染色體正確分離

在細胞有絲分裂中，ESCRT系統(tǒng)參與動粒-微管緊密附著、SAC監(jiān)測、核膜重塑和胞膜剪切重塑等過程。在分裂前中期，ESCRT系統(tǒng)成員通過確保動粒-微管的緊密附著，保證姐妹染色單體正確分離。NDC80復(fù)合物是由動粒蛋白NDC80與動粒蛋白NUF2等4個成員組成的蛋白復(fù)合體，與Rod-ZW10-Zwilch（RZZ）復(fù)合體相互作用共同維持動粒-微管的緊密附著^［21］。ESCRT-Ⅲ成員CHMP4C在分裂期的前中期通過調(diào)節(jié)NDC80-NUF2亞復(fù)合體移動至動粒，并且使氨基端區(qū)域與紡錘體微管結(jié)合，促進動粒-微管的穩(wěn)定附著^［22］。CHMP4C除了與NDC80結(jié)合外，還促進MCC的MAD1-MAD2亞復(fù)合體和RZZ復(fù)合體組裝，并使其移至動粒，待MAD1-MAD2-RZZ復(fù)合體在動粒-微管穩(wěn)定附著后，CHMP4C才離開染色體^［23］。

在有絲分裂最后階段的核膜重塑和胞膜剪切過程中，ESCRT系統(tǒng)執(zhí)行關(guān)鍵的膜剪切功能，ESCRT-Ⅲ成員CHMP7、CHMP2、CHMP4等直接參與核膜重塑與封口的過程，CHMP7可以與含Lap2-Emerin-Man1結(jié)構(gòu)域的蛋白如LEM2直接結(jié)合，進而募集ESCRT-Ⅲ至核膜處完成核膜重塑^［24-26］。LEM2-CHMP7復(fù)合物的過度組裝也會導(dǎo)致膜畸變，反過來損害核膜完整性^［24-25］。在分裂末期，ESCRT系統(tǒng)參與連接兩細胞的細胞間橋的分解和胞膜的剪切重塑，此過程標志著胞質(zhì)分裂的最終完成^［27］。相對分子質(zhì)量為55 000的中心體蛋白在胞質(zhì)分裂開始時遷移到中間體后，可招募PDCD6IP和ESCRT-Ⅰ成員TSG101，TSG101通過其UEV結(jié)構(gòu)域與細胞骨架蛋白胞裂蛋白9相互作用，又進一步募集VPS25及ESCRT-Ⅲ^［28-29］。ESCRT-Ⅲ在中間體的兩側(cè)被募集后，以螺旋結(jié)構(gòu)延伸到脫落部位形成細絲，且與VPS4協(xié)同切斷胞膜，使得細胞分離^［30］。脫落檢查點是胞膜剪切重塑過程中的監(jiān)測機制，可進一步確保染色體平均分配與有絲分裂過程完整。這一監(jiān)控機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是極光激酶B與ESCRT-Ⅲ的相互作用，當(dāng)細胞存在染色體異常時，極光激酶B被激活繼而導(dǎo)致CHMP4C磷酸化，進而延遲ESCRT系統(tǒng)的后續(xù)招募過程，抑制VPS4定位到脫落部位，從而阻滯胞質(zhì)繼續(xù)分裂，直到染色體異常問題得到解決^［31］。總之，ESCRT系統(tǒng)直接參與有絲分裂的各個階段，確保遺傳物質(zhì)的均等分配與細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的正確配置，主要作用機制為：在有絲分裂前期，ESCRT系統(tǒng)成員CHMP4C協(xié)助MCC和RZZ復(fù)合物移動至動粒，待紡錘絲與動粒連接緊密后，細胞周期后期促進復(fù)合物被激活，進而泛素化分離酶抑制蛋白釋放分離酶使姐妹染色單體分離。在有絲分裂后期，姐妹染色單體向兩端分離。有絲分裂末期，相對分子質(zhì)量為55 000的中心體蛋白、TSG101和PDCD6IP定位于中間體后，招募ESCRT-Ⅲ定位于中間體兩端，ESCRT-Ⅲ在VPS4協(xié)同下切割胞膜，使細胞分離（圖2）。

4 ESCRT的異常會參與某些疾病的發(fā)生

目前，與ESCRT系統(tǒng)關(guān)系最密切的疾病過程是病毒的出芽。以人類免疫缺陷病毒為例，人類免疫缺陷病毒在病毒組裝部位以Gag蛋白的L結(jié)構(gòu)域代替ESCRT-0直接與ESCRT-Ⅰ成員TSG101的泛素結(jié)合酶E2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，且Gag蛋白的YPXL結(jié)構(gòu)域與PDCD6IP的V結(jié)構(gòu)域相互作用，最后ESCRT-Ⅰ與PDCD6IP共同招募ESCRT-Ⅲ和VPS4完成病毒的出芽^［32］。

ESCRT還與很多疾病有關(guān)，如在神經(jīng)退行性疾病中，ESCRT-Ⅲ成員CHMP2B的基因突變或者缺失可以導(dǎo)致樹突棘的損傷，并影響突觸的成熟，從而引起額顳葉癡呆^［33］。Waegaert等^［34］在小鼠體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)CHMP2B內(nèi)含子突變可能由于自噬流阻滯，進而損傷小鼠的突觸，小鼠表現(xiàn)出步態(tài)緩慢、肌肉無力等類似于肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床表現(xiàn)。Ferraiuolo等^［35］發(fā)現(xiàn)TSG101在多種癌癥中高表達，并且表達程度與腫瘤的惡性程度相關(guān)，如乳腺癌、胃癌。Habib等^［36］發(fā)現(xiàn)TSG101的剪切突變存在于多種惡性腫瘤，如白血病、乳腺癌、宮頸癌、肺癌等。除了TSG101以外，Shi等^［37］發(fā)現(xiàn)ESCRT-I成員VPS28在乳腺癌中高表達，MicroRNA-491-5p作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子可降低VPS28的表達，促進乳腺癌細胞的凋亡。另外，在中風(fēng)大鼠腦中CHMP2A、CHMP4B和VPS4A低表達，而凋亡壞死基因高表達，大鼠表現(xiàn)為腦壞死^［38］。

5 ESCRT調(diào)控有絲分裂作用在疾病方面的研究進展

有絲分裂是細胞最基本的生命活動，其異常是很多疾病的病因，而ESCRT系統(tǒng)是與細胞基本功能關(guān)系密切的分子機器。染色體分離異常導(dǎo)致非整倍染色體的出現(xiàn)，這種現(xiàn)象常見于各種腫瘤，主要原因就是SAC監(jiān)測機制的缺陷，如鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌都表現(xiàn)為MAD2低表達，造成SAC的功能缺陷，而SAC成員有絲分裂檢查點絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BUB1也被發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病細胞中表達下調(diào)^［39］。T細胞白血病也存在著MAD2由胞核向胞質(zhì)的異常移位與SAC功能缺陷的現(xiàn)象^［40］。ESCRT系統(tǒng)參與的SAC監(jiān)測機制、脫落檢查點機制等過程，在確保細胞有絲分裂正確進行過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因此，ESCRT功能失調(diào)所致細胞有絲分裂異常應(yīng)該與很多疾病有關(guān)。Dong等^［41］研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性血色病蛋白的缺失影響了肝癌細胞中CHMP1B的定位，進而導(dǎo)致細胞分裂末期細胞分離受到抑制，使癌細胞的增殖阻滯在G2/M期，且出現(xiàn)多中心體、胞質(zhì)分裂缺陷等現(xiàn)象。Seu等^［42］通過對體外先天性紅細胞生成異常性貧血細胞模型的研究，發(fā)現(xiàn)VPS4A突變導(dǎo)致細胞分裂缺陷與紅細胞生成障礙。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)ESCRT系統(tǒng)成員的失調(diào)與細胞周期異常相關(guān)疾病關(guān)系密切，如在TSG101基因敲除的小鼠中，發(fā)現(xiàn)P53基因增多，且細胞發(fā)生周期阻滯，影響胚胎細胞生成^［43］。除此之外，少突膠質(zhì)細胞中TSG101的缺失會造成小鼠自噬相關(guān)基因P62的積累，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生^［44］。也有研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者的VPS25基因的RNA表達量增高，且VPS25還可以調(diào)控細胞周期相關(guān)蛋白變化，隨后在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中敲減VPS25后，細胞發(fā)生周期阻滯^［45］。

6 展望

有絲分裂是真核細胞的基本生命過程，ESCRT系統(tǒng)直接參與細胞分裂，是與細胞基本功能關(guān)系密切的分子機器。有絲分裂是細胞周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，ESCRT系統(tǒng)成員失調(diào)導(dǎo)致的細胞周期異常可以影響有絲分裂的進程，進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展。然而，在這個調(diào)控過程中，有哪些調(diào)節(jié)因素會通過ESCRT影響有絲分裂進程？這些影響因素以及ESCRT系統(tǒng)本身的變化將以何種方式影響疾病的進程？這些問題仍待解答，也是未來研究方向。我們希望本文能夠啟發(fā)研究者的靈感，進一步從有絲分裂的角度挖掘ESCRT系統(tǒng)的功能及其成員參與的分子機制，豐富ESCRT系統(tǒng)與疾病關(guān)系的認知。通過深入研究兩者的關(guān)系，ESCRT系統(tǒng)有望成為癌癥等疾病治療的新靶點。

利益沖突 所有作者聲明均無利益沖突

作者貢獻聲明 高吳陸怡：文獻整理、文章撰寫；楊玉：文獻整理、文章摘要撰寫；張鵬霞：修改提綱、對學(xué)術(shù)問題進行解答；張鵬霞、商宇：文章的潤色；商宇：最后的審閱和定稿，并同意対研究工作誠信負責(zé)

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-04-03）