B細(xì)胞活化因子與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析*

王 君,譚自明,張 美,羅 瓊

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科中心,新疆烏魯木齊 830000

自身免疫性腦炎起病急驟,病情發(fā)展快,以兒童、青少年較為常見,若未及時(shí)診治,可累及腎臟、肝臟等多個(gè)臟器[1]。相關(guān)研究指出,大約80%的早期自身免疫性腦炎患兒在經(jīng)過積極對(duì)癥治療后,可有效控制病情進(jìn)展,獲得良好的預(yù)后,但部分重癥患兒在癥狀好轉(zhuǎn)或病情穩(wěn)定后,重新出現(xiàn)癥狀[2-3]。因此,積極尋求預(yù)測(cè)小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的有效指標(biāo),對(duì)臨床盡早診治自身免疫性腦炎,阻礙疾病進(jìn)展具有關(guān)鍵作用。B細(xì)胞活化因子(BAFF)是腫瘤壞死因子家族的重要成員,可促進(jìn)B細(xì)胞成熟和分化,在自身免疫性疾病中具有重要作用[4]。有研究表明,BAFF與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病關(guān)系密切[5-6]。為了解BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的關(guān)系,本研究通過比較自身免疫性腦炎和病毒性腦炎患兒腦脊液及血清BAFF水平,探討B(tài)AFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的關(guān)系,為臨床診治小兒自身免疫性腦炎提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用病例-對(duì)照的研究方法,根據(jù)疾病類型進(jìn)行分組,將本院2020年1月至2022年6月收治的45例自身免疫性腦炎患兒作為病例組,另將本院同期收治的45例病毒性腦炎患兒作為對(duì)照組。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 病例組入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[7]中自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①急性或亞急性起病,具備1個(gè)或多個(gè)神經(jīng)或精神癥狀;②腦脊液、神經(jīng)影像學(xué)或電生理異常;③神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性;④排除其他病因引起的自身免疫性腦炎;(2)年齡4～10歲;(3)臨床資料完整。

對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)為(1)符合《兒科學(xué)(第9版)》[8]中病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn):①伴有持續(xù)發(fā)熱、惡心嘔吐、腦膜刺激征陽性等癥狀;②腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)病毒DNA或RNA;③血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病毒特異性抗體;④腦組織活檢或病理檢查發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞核內(nèi)包涵體;(2)年齡4～10歲;(3)臨床資料完整。

病例組和對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并重要臟器功能異常,如心、肝、腎等;(2)合并其他免疫系統(tǒng)疾病,如紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等;(3)合并惡性腫瘤;(4)合并血液系統(tǒng)疾病;(5)可遵醫(yī)囑完成各項(xiàng)檢查。

本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)討論通過。

1.3方法

1.3.1標(biāo)本采集及BAFF檢測(cè) (1)腦脊液標(biāo)本采集:入院后,采用腰椎穿刺的方式采集兩組患兒腦脊液標(biāo)本5 mL,將標(biāo)本以4 000 r/min速率離心5 min,取上清液待測(cè);(2)血液標(biāo)本采集:入院次日,采集兩組患兒清晨空腹外周肘靜脈血10 mL,以2 000 r/min速率離心15 min,分離血清待測(cè);(3)BAFF檢測(cè):采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定腦脊液及血清BAFF水平,試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.3.2一般資料采集 查閱病例組和對(duì)照組患兒電子病例檔案,采集相關(guān)資料,(1)基線資料:性別、年齡、體重、臨床特征。(2)實(shí)驗(yàn)室資料:主要為患兒入院后首次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)測(cè)得的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、白蛋白、腦脊液乳酸脫氫酶、腦脊液腺苷脫氨酶、促甲狀腺激素。資料中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(邁克醫(yī)療,型號(hào):F800)測(cè)得;腦脊液乳酸脫氫酶與腺苷脫氨酶采用連續(xù)監(jiān)測(cè)法、酶速率法檢測(cè),試劑盒均由上海高蹤醫(yī)療器械科技有限公司提供;白蛋白、促甲狀腺激素采用全自動(dòng)生化分析儀(普朗醫(yī)療,型號(hào):PUZS-300)測(cè)得。(3)影像學(xué)資料:腦電圖、磁共振成像檢查結(jié)果(資料中腦電圖檢查結(jié)果可分為正常、輕度異常、中度異常和重度異常4個(gè)類型,磁共振成像分為正常、異常2個(gè)類型,腦電圖及磁共振成像檢查結(jié)果均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師共同評(píng)估)。

1.3.3小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)[9]評(píng)估自身免疫性腦炎患兒入院時(shí)的病情嚴(yán)重程度,mRS總分為5分,0～3分為輕度,>3～5分為中重度。

2 結(jié) 果

2.1不同腦炎類型患兒一般資料對(duì)比 病例組臨床特征為精神行為異常、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、語言障礙、意識(shí)障礙占比高于對(duì)照組,臨床特征為發(fā)熱、惡心占比低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);病例組腦脊液及血清內(nèi)BAFF水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);病例組于對(duì)照組其他資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同腦炎類型患兒一般資料對(duì)比[n(%)或

2.2不同病情程度自身免疫性腦炎患兒實(shí)驗(yàn)室資料及影像學(xué)檢查資料對(duì)比 45例自身免疫性腦炎患兒經(jīng)評(píng)估,病情程度為輕度28例,中重度17例;輕度組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、mRS評(píng)分低于中重度組,白蛋白、腦脊液及血清BAFF水平高于中重度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液乳酸脫氫酶等資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同病情程度自身免疫性腦炎患兒實(shí)驗(yàn)室資料及影像學(xué)檢查資料對(duì)比或n(%)]

2.3BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的相關(guān)性 經(jīng)Point-biserial相關(guān)性分析顯示,腦脊液及血清BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.524、-0.562,P<0.05);見圖1、2。

圖1 腦脊液BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度 關(guān)系的散點(diǎn)圖

圖2 血清BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度關(guān)系的 散點(diǎn)圖

2.4自身免疫性腦炎患兒腦脊液BAFF與血清BAFF的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示,自身免疫性腦炎患兒腦脊液BAFF與血清BAFF呈正相關(guān)(r=0.437,P<0.05)。見圖3。

圖3 腦脊液BAFF與血清BAFF關(guān)系的散點(diǎn)圖

圖3 腦脊液BAFF與血清BAFF關(guān)系的散點(diǎn)圖

2.5BAFF對(duì)小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值 以小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度作為狀態(tài)變量(1=輕度,2=中重度),以腦脊液BAFF、血清BAFF作為檢驗(yàn)變量,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,腦脊液BAFF、血清BAFF預(yù)測(cè)小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的AUC均>0.7,均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。見表3。

表3 BAFF對(duì)小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

小兒自身免疫性腦炎是一種特殊的腦炎類型,發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,一般認(rèn)為與腫瘤、感染等因素有關(guān)[10]。現(xiàn)階段,臨床多采用磁共振成像、腦電圖等方式評(píng)估自身免疫性腦炎患兒病情的嚴(yán)重程度,但磁共振成像在檢查過程中易出現(xiàn)異常信號(hào)影,不利于操作者對(duì)患兒病情嚴(yán)重程度作出評(píng)估[11];腦電圖是腦炎的輔助檢查手段,但部分早期自身免疫性腦炎患兒在進(jìn)行腦電圖檢查時(shí),可無明顯異常表現(xiàn),應(yīng)用存在一定局限[12]。因此,仍需探尋其他更為可靠的指標(biāo)評(píng)估小兒自身免疫性腦炎患兒病情嚴(yán)重程度。

BAFF主要由單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及T細(xì)胞產(chǎn)生,具有促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化與生存的作用,其水平降低可導(dǎo)致B細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的免疫球蛋白,造成機(jī)體免疫缺陷;BAFF水平升高又可分泌過多的抗體,誘發(fā)多種自身免疫性疾病[13]。有大量研究證實(shí)BAFF與自身免疫性疾病有關(guān),如馮永民等[14]研究指出,嗜堿性粒細(xì)胞可通過BAFF活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞,產(chǎn)生多種抗體,參與活動(dòng)性系統(tǒng)紅斑狼瘡的發(fā)生、發(fā)展過程;朱萬紅等[15]研究表明,血清BAFF水平降低,可加重紫癜性腎炎患兒腎臟受累程度,加劇病情進(jìn)展;國外也有研究指出[16],監(jiān)測(cè)BAFF水平變化,有助于預(yù)測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。然而,目前尚無研究證實(shí)BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn),自身免疫性腦炎患兒腦脊液及血清內(nèi)BAFF水平低于病毒性腦炎患兒,將自身免疫性腦炎患兒按照病情嚴(yán)重程度分組,結(jié)果顯示輕度組腦脊液及血清中BAFF水平高于中重度組。自身免疫性腦炎和病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制不同,自身免疫性腦炎主要由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)引起,病毒性腦炎則是由病毒感染所致,而病毒感染可誘發(fā)炎癥反應(yīng),刺激BAFF分泌,從而引起腦脊液及血清內(nèi)BAFF水平升高[17]。同時(shí),自身免疫性腦炎患兒由于免疫功能異常,體內(nèi)會(huì)生成過多的BAFF抗體,BAFF細(xì)胞因子與BAFF抗體結(jié)合后,會(huì)使腦脊液及血清中BAFF細(xì)胞因子水平降低,因此自身免疫性腦炎患兒腦脊液及血清內(nèi)BAFF水平低于病毒性腦炎患兒[18]。此外,本研究經(jīng)Point-biserial相關(guān)性分析顯示,BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),且對(duì)小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。這是因?yàn)锽AFF與其相應(yīng)抗體結(jié)合后,可導(dǎo)致機(jī)體各器官的免疫復(fù)合物沉積,而這些沉積的免疫復(fù)合物可激活人體補(bǔ)體免疫,將巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等吸引到組織中,損傷機(jī)體多個(gè)器官,導(dǎo)致患兒病情加重[19-20];同時(shí),BAFF與BAFF抗體結(jié)合后還可導(dǎo)致外周體液免疫系統(tǒng)處于異常活躍狀態(tài),降低調(diào)節(jié)性B細(xì)胞功能,損害機(jī)體免疫功能,加劇自身免疫性腦炎患兒病情進(jìn)展[21-22]。因此,BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

此外,本研究經(jīng)一般資料、影像學(xué)檢查資料對(duì)比發(fā)現(xiàn),自身免疫性腦炎和病毒性腦炎患兒的臨床特征存在明顯差異,不同病情程度自身免疫性腦炎患兒磁共振成像及腦電圖檢查結(jié)果無差異。病毒性腦炎主要由單純皰疹病毒感染引起,單純皰疹病毒主要經(jīng)過糞便-口途徑傳播,因此多數(shù)患兒臨床特征為腹瀉、惡心、發(fā)熱等[23];自身免疫性腦炎患兒由于體內(nèi)免疫功能異常,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生特異性抗體,而抗體具有一定的毒性,可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致患兒出現(xiàn)癲癇、精神異常等癥狀[24]。此外,雖然大部分自身免疫性腦炎患兒伴有癲癇癥狀,但僅有少數(shù)腦電圖可見癇樣放電,故通過腦電圖評(píng)估自身免疫性腦炎患兒病情嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確性欠佳。磁共振成像在診斷自身免疫性腦炎時(shí)易出現(xiàn)異常信號(hào)影,影響臨床對(duì)患兒病情程度的評(píng)估,因此檢查結(jié)果特異性較低。

需要說明的是,本研究僅能證明BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度有關(guān),并不能證明BAFF水平變化會(huì)影響自身免疫性腦炎患兒病情進(jìn)展。采用病例-對(duì)照的研究方法,在獲取既往病毒性腦炎與自身免疫性腦炎患兒病例信息時(shí),會(huì)受到回憶偏倚的影響,還需后續(xù)研究不斷完善。

綜上所述,BAFF與小兒自身免疫性腦炎嚴(yán)重程度有關(guān),監(jiān)測(cè)BAFF水平變化對(duì)臨床預(yù)測(cè)自身免疫性腦炎患兒病情嚴(yán)重程度具有重要作用。