TSGF、Tpo-Ab、TSH在分化型甲狀腺癌患者中的表達及意義

賈新琴,李文東,許開利

1.上海市崇明區長興人民醫院檢驗科,上海 201913;2.上海曲陽醫院檢驗科,上海 200092;3.上海市崇明區長興人民醫院內分泌科,上海 201913

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤,近幾十年來全球發病率逐步上升[1],其中分化型甲狀腺癌(DTC)是具有侵襲性的癌癥,5年死亡率為30%～50%[2]。盡管手術治療和其他治療方式能提高生存率,但由于其浸潤性生長迅速及區域和遠處擴散傾向導致DTC仍然是高致命性的惡性腫瘤[3]。因此,尋找與DTC有關的生物學指標,對于DTC臨床研究有重要的意義。腫瘤特異性生長因子(TSGF)是免疫相關因子[4]。有研究表明,TSGF參與包括乳腺癌、胃癌、腎癌和鼻咽癌在內的多種癌癥發生,且在不同癌癥中具有不同的作用[5]。已有研究表明,甲狀腺相關抗體,即抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Tpo-Ab)水平與甲狀腺功能減退有關,且陽性表達Tpo-Ab的患者甲狀腺功能減退發生率更高[6-7]。Tpo-Ab相關的免疫應答是甲狀腺功能減退患者甲狀腺細胞損傷的重要機制[8]。促甲狀腺激素(TSH)分泌過多會導致甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素增加,導致不同程度甲狀腺毒癥的臨床表現,包括怕熱、多汗癥、心悸、消瘦、易激惹、睡眠障礙等[9]。TSH在甲狀腺癌癥組織中顯著升高[10]。關于TSGF、Tpo-Ab、TSH在DTC中的研究甚少,因此本次研究通過對TSGF、Tpo-Ab、TSH在DTC中的表達狀況進行分析,旨在研究其與臨床病理特征和預后之間的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取上海曲陽醫院2017年8月至2020年8月收治的96例DTC患者,以術中所取得的癌組織為DTC組,取其癌旁正常甲狀腺組織為對照組。DTC患者中男56例,女40例,年齡60～76歲,平均(68.50±6.91)歲,體重指數(BMI)為(22.30±2.34)kg/m2;腫瘤最大徑<2 cm的有54例,≥2 cm的有42例;按照腫瘤分期來分,Ⅰ～Ⅱ期50例,Ⅲ期46例;腺外浸潤的有50例。納入標準:(1)經過穿刺病理檢測確診為DTC的患者[11];(2)同意行甲狀腺癌根治術的患者。排除標準:(1)合并其他系統性疾病的患者;(2)合并其他惡性腫瘤的患者;(3)合并其他免疫性疾病的患者;(4)心臟、腎臟、肝臟功能異常的患者。

1.2方法

1.2.1TSGF、Tpo-Ab、TSH水平檢測 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測癌組織和癌旁正常甲狀腺組織中TSGF、TSH水平,試劑盒貨號分別為YZ-P64765(購自上海研尊生物科技有限公司)和ml001956(購自酶聯生物科技有限公司)。采用熒光磁微粒免疫法檢測組織中Tpo-Ab水平。重復三遍試驗取其平均值。

1.2.2隨訪 DTC患者進行術后2年時間的隨訪,記錄其生存情況,隨訪時間截至2022年8月或以患者死亡為終點事件。本次研究中生存患者有84例(生存組),死亡患者有12例(死亡組)。

2 結 果

2.1兩組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比較 與對照組相比,DTC組的TSGF、Tpo-Ab、TSH水平顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比較

2.2TSGF、Tpo-Ab、TSH水平與臨床病理特征之間的關系 不同性別、腫瘤最大徑DTC組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);腫瘤分期Ⅲ期、發生腺外浸潤的TSGF、Tpo-Ab、TSH水平顯著高于腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期、未發生腺外浸潤,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 TSGF、Tpo-Ab、TSH水平與臨床病理特征之間的關系

2.3TSGF、Tpo-Ab、TSH與DTC患者臨床病理特征之間的關系 分別以TSGF、Tpo-Ab、TSH的中位數為界限分為高水平組和低水平組。TSGF、Tpo-Ab、TSH水平與DTC患者的性別、腫瘤最大徑無關(P>0.05),與腫瘤分期、腺外浸潤有關(P<0.05)。見表3。

表3 TSGF、Tpo-Ab、TSH與DTC患者臨床病理特征之間的關系[n(%)]

2.4TSGF、Tpo-Ab、TSH水平與DTC患者預后的關系 對患者進行術后2年時間的隨訪,TSGF、Tpo-Ab、TSH高水平組患者2年生存率(79.17%、79.17%、77.08%)分別顯著低于低水平組(95.83%、95.83%、97.92%)(χ2=6.095、6.095、9.524,P=0.014、0.014、0.002)。見圖1～3。

圖1 TSGF水平與DTC患者預后的關系

圖2 Tpo-Ab水平與DTC患者預后的關系

圖3 TSH水平與DTC患者預后的關系

2.5生存組和死亡組兩組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比較 與生存組相比,死亡組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 生存組和死亡組兩組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比較

2.6Cox回歸分析影響DTC患者預后的危險因素 以DTC患者隨訪結束后的生存情況為自變量(死亡=1,存活=0),以腫瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期=0,Ⅲ～Ⅳ期=1)、腺外浸潤(是=1,否=0)、TSGF(高水平=1,低水平=0)、Tpo-Ab(高水平=1,低水平=0)、TSH(高水平=1,低水平=0)為自變量進行Cox回歸分析。單因素Cox分析表明,腫瘤分期、腺外浸潤、TSGF、Tpo-Ab、TSH是影響DTC患者預后的危險因素(P<0.05);多因素Cox回歸分析顯示,腫瘤分期、腺外浸潤、TSGF、Tpo-Ab、TSH水平是影響DTC患者預后的危險因素(P<0.05)。見表5。

3 討 論

有研究表明,90%的甲狀腺癌為DTC[2],DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞,進程緩慢,患者的復發率高[12]。因此尋找與DTC相關的生物潛在標志物對于臨床疾病的研究有重要價值。

TSGF是一種多肽,在腫瘤發生的早期存在于外周血中,參與癌癥的發生和擴散,促進腫瘤及其周圍組織中毛細血管的增殖[13]。已有研究表明,血清TSGF水平對各類腫瘤的早期診斷、預后以及對治療結局的反應具有極好的臨床價值[14]。大多數研究顯示,血清TSGF與傳統生物標志物或其他檢測工具聯合使用可提高診斷精度,TSGF水平與胰腺癌腫瘤分化程度相關[5]。在本次研究中,與對照組相比,DTC組TSGF水平顯著升高,提示TSGF具有促進甲狀腺癌變的作用。

放療后,鼻咽癌患者發生甲狀腺炎癥,導致TG-Ab和Tpo-Ab水平增加,進而影響甲狀腺激素的合成并導致甲狀腺功能減退[15]。多數研究表明,Tpo-Ab可作為診斷自身免疫性甲狀腺疾病的指標[16]。本次研究中,與對照組相比,DTC組的Tpo-Ab水平顯著升高,說明Tpo-Ab高水平能促進DTC的發生。

據報道,TSH高水平患者彌漫性或結節性甲狀腺腫大的發生率約為70%[17]。TSH患者甲狀腺毒癥的臨床表現多為輕至中度,通常與激素水平不一致,它很少伴有自身免疫性甲狀腺疾病的表現,如眼睛突出、黏液性水腫和甲狀腺毒性癥狀,如心房顫動和心力衰竭[18]。TSH在促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、生長激素、多巴胺和甲狀腺激素的調節下在垂體中分泌,遵循具有小爆發的晝夜模式[19]。腫瘤細胞中TSH分泌紊亂可能是由于產生TSH的功能特性改變[20]。本次研究中,與對照組相比,DTC組TSH水平顯著升高,推測TSH高水平與DTC的發展有關。

腫瘤分期Ⅲ期、發生腺外浸潤的DTC患者TSGF、Tpo-Ab、TSH水平顯著高于腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期、未發生腺外浸潤患者,提示TSGF、Tpo-Ab、TSH水平與DTC患者臨床病理特征有關。TSGF、Tpo-Ab、TSH高水平組患者2年生存率分別顯著低于低水平組;與生存組相比,死亡組TSGF、Tpo-Ab、TSH水平顯著升高,進一步表明TSGF、Tpo-Ab、TSH與DTC預后相關。多因素Cox回歸分析顯示,腫瘤分期、腺外浸潤、TSGF、Tpo-Ab、TSH水平是影響DTC患者預后的危險因素,提示TSGF、Tpo-Ab、TSH有成為DTC預后評估指標的可能。

綜上所述,DTC組織中TSGF、Tpo-Ab、TSH水平增加,與患者預后有關。但本次研究的樣本量較少,后續會加大樣本數量深入研究。