妊娠糖尿病孕婦血清SOX5和GLUT4表達水平與糖脂代謝和妊娠結局的關系

房 瑩,龔麗云,白利穎

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦產科,北京100020

妊娠期糖尿病(GDM)是一種常見的妊娠期慢性疾病,危害著全世界數百萬妊娠期女性的健康[1]。GDM與母嬰不良結局相關,如妊娠期高血壓、羊水過多、巨大兒、胎兒生長受限、子宮內胎兒死亡、胎兒畸形等[2]。因此,世界范圍內越來越多的研究關注于確定GDM患者妊娠結局的有效指標,這可能有助于預防和治療GDM。葡萄糖轉運體4(GLUT4)是糖代謝胰島素信號通路中的效應因子之一[3-4]。有研究表明,GLUT4介導的葡萄糖攝取受限是胰島素抵抗(IR)的主要潛在機制[5-6]。SOX5是性別決定區Y-box(SOX)家族中的轉錄因子,參與多種細胞過程,包括細胞生長、細胞凋亡、細胞周期、細胞衰老和代謝[7]。此外,SOX5已被發現參與促進2型糖尿病患者的葡萄糖代謝[8]。CHEN等[9]研究發現SOX5通過調節GLUT4的啟動子活性來發揮糖酵解作用。因此,本研究旨通過檢測GDM患者血清SOX5和GLUT4的表達水平,并探討二者與GDM患者妊娠結局的關系,以期為臨床預防和改善妊娠不良結局提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2023年3月本院收治的154例GDM患者為研究對象,并將其歸為GDM組,年齡24～35歲,平均(26.53±4.77)歲,分娩孕周為37～40周,平均(38.67±0.75)周。根據妊娠結局分為不良妊娠結局組(59例)和正常妊娠結局組(95例)。同期納入臨床資料相匹配的來本院產檢的健康妊娠期女性150例為對照組,年齡24～35歲,平均(26.44±5.05)歲,分娩孕周為37～41周,平均(38.85±0.80)周。GDM組和對照組年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準:(1)經口服糖耐量試驗診斷為GDM的妊娠期婦女,符合GDM診斷標準[10];(2)單胎妊娠;(3)研究對象在入組一周內未使用糖代謝藥物;(4)完整的醫療資料。排除標準:(1)妊娠前糖尿病、惡性腫瘤;(2)既往有流產史;(3)遺傳性糖尿病家族史;(4)B超診斷胎兒先天性畸形;(5)患有其他妊娠并發癥、內科或外科疾病(如特定的精神疾病、高血壓、免疫性疾病、肝臟和腎臟疾病);(6)使用過胰島素或降糖藥物治療。本研究經本院倫理委員會批準通過。

1.2方法

1.2.1標本采集 所有受試者均于孕后24～28周進行產檢時,抽取清晨空腹靜脈血5 mL,2 432×g(20 ℃)離心處理10 min,取上層血清置于EP管內,于-80 ℃下保存待測。

1.2.2SOX5和GLUT4表達水平檢測 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清SOX5、GLUT4表達水平,實驗步驟嚴格按照試劑盒說明進行。

1.2.3臨床資料收集 妊娠期婦女臨床信息包括年齡、體重、孕產史、孕前體重指數(BMI)、胎齡、收縮壓、舒張壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR),妊娠結局與不良妊娠率。妊娠不良結局為:早產(妊娠28～37周);胎膜早破(分娩前子宮頸口進行性下降;宮頸管消失和胎位不正下降);羊水過多(產前超聲檢查腹腔最大袋深≥8 cm或產后羊水量>2 000 mL);胎兒窘迫(10 min平均胎心率>180次/分或<120次/分);胎兒發育異常(體重<2 500 g為發育不良,體重>4 000 g為巨大兒)。

2 結 果

2.1兩組血清SOX5和GLUT4水平比較 GDM組患者血清GLUT4表達水平低于對照組,SOX5表達水平高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清SOX5和GLUT4表達水平比較

2.2兩組糖脂代謝指標表達水平比較 與對照組比較,GDM組妊娠期女性血清TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR水平均升高,HDL-C表達水平下降,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組糖脂代謝指標表達水平比較

2.3GDM患者血清SOX5和GLUT4表達水平與糖脂代謝指標的相關性 GDM患者血清SOX5表達水平與TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關,與HDL-C表達水平呈負相關,GLUT4表達水平與TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR呈負相關,與HDL-C表達水平呈正相關,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4GDM患者不同妊娠結局妊娠期婦女血清SOX5和GLUT4表達水平比較 不良妊娠結局組患者血清GLUT4表達水平低于正常妊娠結局組,SOX5表達水平高于正常妊娠結局組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同妊娠結局妊娠期婦女血清SOX5和GLUT4表達水平比較

2.5GDM患者不良妊娠結局的單因素分析 兩組研究對象年齡、孕產史、孕前BMI、確診時孕周、分娩時孕周比較,差異均無統計學意義(P>0.05);不良妊娠結局組妊娠期女性TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR表達水平均高于正常妊娠結局組,HDL-C表達水平低于正常妊娠結局組,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 GDM患者不良妊娠結局的單因素分析或n(%)]

2.6GDM患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析 以GDM患者發生不良妊娠結局為因變量(未發生=0,發生=1),將表5中單因素分析中有統計學意義的變量及GLUT4、SOX5作為自變量進行Logistic回歸分析,分析結果顯示,SOX5、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR均是影響不良妊娠結局發生的危險因素,GLUT4、HDL-C是影響不良妊娠結局發生的保護因素(P<0.05),見表6。

表6 GDM患者不良妊娠結局的多因素Logistic回歸分析

2.7血清SOX5和GLUT4表達水平對GDM患者不良妊娠結局的預測價值 ROC曲線分析結果顯示,血清SOX5和GLUT4表達水平預測GDM患者不良妊娠結局的曲線下面積(AUC)分別為0.871(95%CI:0.807～0.919)、0.884(95%CI:0.822～0.930),截斷值分別為2.50 μg/L、7.25 ng/mL,靈敏度分別為88.14%、74.58%,特異度分別為74.74%、88.42%,血清SOX5和GLUT4表達水平聯合預測的AUC為0.940(95%CI:0.889～0.972),靈敏度為74.58%,特異度為96.84%。見圖1。與血清SOX5和GLUT4單獨指標比較,SOX5聯合GLUT4預測GDM患者不良妊娠結局的AUC顯著升高(Z=2.779,P=0.006,Z=2.418,P=0.016)。

圖1 血清SOX5和GLUT4水平診斷GDM患者不良妊娠 結局的ROC曲線

3 結 論

GDM可給婦女及其嬰兒帶來一些短期和長期的疾病,已引起全社會越來越多的關注[11]。與糖尿病類似,GDM的發生有多種機制,包括β細胞功能障礙、胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、糖代謝、腸道微生物群失調和氧化應激。由于這種復雜性,臨床上目前對這種疾病的發病機制的了解仍然有限[12]。尋找靈敏指標用于預測GDM患者妊娠結局,對指導治療及改善妊娠結局,降低不良妊娠結局發生率具有重要臨床指導價值。

GLUT4由SLC2A4編碼,是對胰島素敏感的主要葡萄糖轉運體,主要在脂肪組織和橫紋肌中表達,在肝臟、海馬和其他組織中表達較少[13-14]。GLUT4的異常表達和細胞內轉運的障礙是導致胰島素抵抗發生的原因[15]。趙潔等[16]研究表明胎盤組織GLUT4低表達水平是GDM發生的危險因素。本研究中GDM患者血清GLUT4表達水平下降,且在不良妊娠結局患者中的表達水平低于正常妊娠結局患者,提示GLUT4可作為GDM患者妊娠結局的預測指標。GDM患者血清GLUT4表達水平與HOMA-IR呈負相關,提示說明IR隨著GLUT4表達水平降低而加重。原因可能是GDM患者發生IR后抑制了GLUT4的轉位功能,不能較好地協助葡萄糖轉運,導致IR進一步加重[17]。推測GLUT4與妊娠結局有關的主要原因是糖脂代謝異常。GDM患者的葡萄糖代謝異常和長期高糖環境下的高胰島素水平激活了氨基酸轉移系統,大大增加了蛋白質的合成能力。然而,脂肪分解能力下降,導致大量的脂肪和葡萄糖在胎兒組織中堆積,導致新生兒各種發育障礙。同時,由于母親和胎兒之間子宮的高滲透性,他們的血糖水平可能會隨著母親的增加而增加。高血糖的刺激會破壞血管壁,引起痙攣。胎盤的毛細血管狹窄導致血管腔變窄,從而大大降低血液動力學,造成胎兒供血不足,從而影響胎兒的健康發育[18]。ROC曲線分析表明,GDM患者的GLUT4表達水平對預測不良妊娠結局具有一定的靈敏度和特異度,提示未來的臨床試驗可以通過檢測GLUT4的水平來確定妊娠結局,以盡早進行保護性干預。

SOX家族是一類重要的轉錄因子,在細胞生長與凋亡、細胞周期、轉移、上皮向間充質轉化、代謝、腫瘤發生的生理病理進展等方面發揮重要作用[19]。SOX5是SOX家族的重要成員,能夠與DNA或調控蛋白聯合調控靶基因表達,在調節胚胎發育和決定細胞命運方面起著關鍵作用[20]。據報道,SOX5與多種癌癥的生理和病理過程有關,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、結直腸癌和肝細胞癌[21]。然而,SOX5在GDM中的作用尚未被確定。本研究中GDM患者血清SOX5表達水平顯著高于健康妊娠期女性,且不良妊娠結局的患者血清SOX5表達水平顯著高于正常妊娠結局妊娠期婦女,提示SOX5表達水平升高對不良妊娠結局的發生具有重要調節作用,可能通過與GLUT4相互作用,共同參與疾病發展,但其具體作用機制尚需進一步研究。本研究通過多因素Logistic回歸分析結果得到SOX5、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR均是影響不良妊娠結局發生的危險因素,GLUT4、HDL-C是影響不良妊娠結局發生的保護因素,提示臨床可對上述因素進行密切監測,針對異常GDM妊娠期女性及時制訂和采取預防措施,以避免不良結局的發生。ROC曲線顯示,血清SOX5表達水平預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.871,SOX5與GLUT4二者聯合預測GDM患者發生不良妊娠結局的AUC為0.940。這表明二者聯合檢測具有較好的診斷效能,二者可作為預測GDM妊娠期婦女發生不良妊娠結局的血清學指標。

綜上所述,在GDM患者血清GLUT4表達水平降低,SOX5表達水平升高,二者均為影響GDM患者不良妊娠結局發生的重要因素,聯合檢測二者在GDM患者血清中的表達水平有望成為預測不良妊娠結局發生的血清標志物,具有較高的檢測價值。目前的研究確實存在一定的局限性。由于實驗人群相對較少,無法對其他類型的高危妊娠進行有效的數據分析。今后將對受試者進行更詳細的隨訪,并增加受試者數量,以獲得盡可能好的實驗結果。