督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎的系統評價

陳王,范超領,游玉權,魏志勇,余添賜

（福建省泉州市正骨醫院,福建 泉州 362000）

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種由環境和遺傳等多種因素導致的以侵犯中軸關節為主的全身性、慢性、炎癥性疾病[1-3]。本病發病隱匿,病情復雜,早期誤診率及中晚期致殘率均較高,可導致患者脊柱強直畸形、活動受限等,目前尚無特效藥可根治[4]。統計資料表明,我國AS的發病率為0.3%[5],國外AS的發病率為0.1%～1.4%[1-3]。西醫在本病活動期主要應用抗風濕藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素和生物制劑等口服藥物治療,在疾病晚期(出現椎體楔形變或嚴重畸形)則采用手術治療,但療效往往不佳,且存在潛在不良反應[4,6-7]。

中醫根據AS “病及骨節、遷延難愈、甚則傴僂”的特征性表現,將其歸于“痹證”“大僂”“骨痹”等范疇,認為本病病位在脊,多由先天稟賦不足,腎精虧虛,加之后天外邪侵襲,督、腎二脈經氣運行不暢,痹阻經絡所致。研究顯示,督灸作為一種中醫傳統特色外治法,聯合西藥治療AS療效顯著、不良反應少,但相關臨床研究也存在辨證施治觀念弱、療效評定標準不統一及樣本量較小等不足[6,8-9]。基于此,本研究系統收集國內外已公開發表的關于督灸聯合西藥治療AS的隨機對照試驗(RCT),并嚴格按照Cochrane系統評價學方法客觀探討其真實療效和安全性,以期為臨床治療AS提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型。RCT,語種限中/英文,文中需明確提及“隨機”字樣。②研究對象。明確診斷為AS,年齡、性別及病例來源等不限。③干預措施。對照組采用單純西藥等治療,觀察組在對照組基礎上加用督灸治療。④結局指標。主要結局指標:總有效率、視覺模擬評分法(VAS)評分和晨僵時間;次要結局指標:C 反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI指數)、Bath強直性脊柱炎疾病功能指數(BASFI指數)、胸廓活動度、腰椎活動度(Schober試驗)、枕墻距、指地距及不良反應。

1.2 排除標準 同一試驗或數據重復發表的文獻;觀察組所用灸法不屬于督灸;納入文獻的數據資料不完整。

1.3 文獻檢索策略 計算機綜合檢索如下數據庫:Pub Med、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺。檢索時間:從各數據庫建庫到2022年7月。中文檢索詞:灸、灸法、督灸、長蛇灸、鋪灸、強直性脊柱炎、類風濕性脊柱炎、變形性脊柱炎、萎縮性脊柱炎。英文檢索詞:moxibustion、cauterize、AS、ankylosing spondylitis。檢索策略優先考慮查全,故依據每個數據庫的特征用自由詞檢索和相應高級檢索相結合的方式進行,檢索范圍包含題名、關鍵詞、摘要或全部內容,同時對檢出的文獻進行引文追蹤檢索,以擴大檢索范圍,從而降低漏檢率。以CNKI為例,具體檢索策略如下:“#1=強直性脊柱炎OR類風濕性脊柱炎OR變形性脊柱炎OR 萎縮性脊柱炎”;“#2=灸OR灸法OR督灸OR長蛇灸OR鋪灸”;“#3=#1 and#2”。

1.4 資料提取和質量評價 采用NoteExpress 3.0軟件管理和遴選文獻。由2名研究員獨立進行文獻資料的提取及方法學質量評價,如二者存在分歧,與第3名研究者協商解決。納入文獻的方法學質量評價采用改良Jadad量表[10],評價內容包括隨機方案的生成、是否隨機隱藏、是否采用盲法、失訪或退出。針對每1項研究結果,做出“恰當”(2分)、“不清楚”(1 分)、“不恰當”(0分)的判斷,并計算總分。總分＞3分為高質量研究,總分≤3分為低質量研究。采用Cochrane協作網提供的RCT偏倚風險評估工具繪制納入文獻的偏倚風險匯總圖[11]。

1.5 統計學方法 應用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析,數據審查用交叉核對法。計數資料采用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)作為效應指標,計量資料采用均數差(MD)及其95%CI作為效應指標。首先根據合并研究的變異程度確定Meta分析的統計分析模型,即計算各研究間的I2統計值。I2為0～40%、30%～60%、50%～90%、75%～100%分別表示異質性為可能不重要、中度、實質性、高度[12]。I2≤50%表示異質性不顯著,采用固定效應模型合并分析;I2＞50%表示存在顯著異質性,采用隨機效應模型合并分析,必要時考察異質性來源或進行亞組分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。不適宜納入Meta分析的文獻則采用描述性分析。繪制倒漏斗圖定性分析潛在的發表性偏倚,同時采用敏感性分析評估Meta分析的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索 嚴格按納入和排除標準進行文獻篩選,最終納入文獻19篇[13-31],均為中文文獻。篩選流程圖見圖1。

圖1 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎納入文獻的篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量 19篇RCT文獻合計納入患者1 559例,其中觀察組784例,對照組775例,單個研究組內樣本量為20～129例,療程最短3周,最長3 個月。納入文獻的基本特征見表1。19篇RCT 文獻中,僅9篇文獻[13,15,17,21,23-25,29,31]提及隨機數字表法,1 篇文獻[20]采用1∶1 隨機分組法,1篇文獻[14]使用就診順序號進行分組,但均未說明具體隨機方案的產生過程。所有研究均未使用盲法,也未對脫落或失訪患者進行意向性分析。依據改良Jadad量表進行質量評價,2篇文獻[17,21]達到“高質量研究”標準。納入文獻的偏倚風險匯總圖見圖2。

表1 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎納入文獻的基本特征

圖2 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎納入文獻的偏倚風險匯總圖

2.3 主要結局指標的Meta分析

(1)總有效率 15 篇文獻[13-20,22,24,27-31]以總有效率為效應指標,合計納入患者1 307 例,其中觀察組657例,對照組650 例。異質性檢驗結果(I2=0%,P=1.00)表明研究間無顯著異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,觀察組總有效率高于對照組[OR=4.14,95%CI(2.88,5.95),Z=7.68,P＜0.000 01]。見圖3。

圖3 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎總有效率的Meta分析森林圖

(2)VAS評分 5篇文獻[19-23]以VAS評分為效應指標,合計納入患者312例,其中觀察組157例,對照組155例。異質性檢驗結果(I2=98%,P＜0.000 01)表明研究間存在高度異質性,考慮與受試者對疼痛的耐受程度、督灸操作不同等因素有關,故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,觀察組VAS評分低于對照組[MD=-0.95,95%CI(-1.84,-0.07),Z=2.11,P=0.03]。見圖4。

圖4 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎視覺模擬評分法評分的Meta分析森林圖

(3)晨僵時間 5篇文獻[16-18,22,26]以晨僵時間為效應指標,合計納入患者328例,其中觀察組165例,對照組163 例。異質性檢驗結果(I2=99%,P＜0.000 01)表明研究間存在高度異質性,考慮與受試者對疼痛的耐受程度、督灸操作不同等因素有關,故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,觀察組晨僵時間短于對照組[MD=-4.61,95%CI(-6.78,-2.43),Z=4.15,P＜0.000 1]。見圖5。

圖5 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎晨僵時間的Meta分析森林圖

2.4 次要結局指標的Meta分析

(1)除不良反應外的次要結局指標 結果顯示,除胸廓活動度和BASFI指數外,觀察組在其他6個次要結局指標方面均優于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎除不良反應外的8項次要結局指標的基本情況和Meta分析統計量

(2)安全性評價 19篇RCT 文獻[13-31]中,8篇文獻[14,16-17,20-22,24-25]報道不良反應的發生情況,其中2篇文獻[14,17]僅提及兩組患者在治療過程中均未見嚴重不良反應的發生,1篇文獻[24]僅說明對照組在治療期間出現消化道反應、皮疹、頭暈不適9例,無目標數據可提取。對剩余5篇文獻[16,20-22,25]的不良反應進行資料和數據提取后發現,胃腸道反應、皮膚水泡及谷草轉氨酶(AST)升高的報道數≥2,以上述3項不良反應分為亞組進行Meta分析,結果顯示,組間差異均無統計學意義(P≥0.05)。故從定量角度出發,不能認為兩組患者在不良反應的發生方面存在差異。見圖6。

圖6 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎安全性評價的亞組分析森林圖

2.5 發表偏倚分析 19篇RCT 文獻中,以總有效率為結局指標的文獻最多,有15篇,故對其進行倒漏斗圖分析。結果顯示,所有圓點大致向漏斗圖頂端集中并靠攏,且圖形基本對稱,表明存在發表性偏倚的可能性不大。見圖7。

圖7 督灸聯合西藥治療強直性脊柱炎總有效率的倒漏斗圖分析

2.6 敏感性分析 總有效率為本系統評價的主要結局指標,且以其為結局指標的文獻最多,故對其進行敏感性分析以考察Meta分析結果的可靠性。首先,剔除樣本量最大的1篇文獻[24]重新進行Meta分析,結果顯示[OR=4.52,95%CI(3.05,6.72),Z=7.48,P＜0.000 01]與剔除前結果一致。其次,剔除樣本量最小的1 篇文獻[17]重新進行Meta 分析,結果顯示[OR=4.11,95%CI(2.84,5.96),Z=7.47,P＜0.000 01]與剔除前結果一致。最后,轉換總有效率的Meta分析模型重新進行Meta分析,隨機效應模型結果顯示[MD=4.07,95%CI(2.82,5.86),Z=7.52,P＜0.000 01]與轉換前固定效應模型結果一致。綜上所述,可以認為本次Meta分析的可靠性較好。

3 討論

AS的早期癥狀不顯著,隱匿性強,往往錯過最佳診療時機。近年來,諸多學者著重從督脈入手,應用灸藥并用治療AS,療效獨特,逐漸被臨床重視[32]。《素問·痹論》云:“腎痹者,善脹,尻以代踵,脊以代頭。”又如《素問·骨空論》所云:“督脈為病,脊強反折。”中醫認為,AS以風、寒、濕、熱、瘀諸邪阻滯為標,以腎督虛衰為本,治宜補腎強督,輔以散寒、祛風、清熱、除濕、活血等,正如《素問·痹論》所言:“故骨痹不已,復感于邪,內舍于腎。”《證治準繩·雜病》云:“若因傷于寒濕,流注經絡,結滯骨節,氣血不和,而致腰胯痛。”《醫學衷中參西錄》曰:“凡人之腰疼,皆脊梁處作疼,此實督脈主之……腎虛者,其督脈必虛,是以腰疼。”背為陽,督脈循行于身之背,而諸陽經交會于督脈,故有“督為陽脈之海,總督諸陽”之說。若督脈受邪,各陽經氣血必然運行失常,從而導致相關病證的發生。督脈上貫脊而系腦戶,下循腰腎而聯系命門,與腎密切相關。督脈需腎氣滋養,當腎氣不足時,督脈亦可起到滲灌和蓄積的調節作用。

督灸作為傳統中醫經典外治法之一,是在督脈對應的脊柱節段上施以特制中藥灸引起皮膚發泡的一種灸法,集藥物、經絡、發泡和艾灸的作用于一體,融溫督、補腎、祛寒、通絡于一爐,使藥力直達病所,且操作安全可靠、方便有效[9,27]。譚潔等[8]從“扶陽”理論角度淺析督灸治療AS的理論依據,認為督灸有“以通為補”之效,可溫補腎、督二脈之虛,疏通脈絡,使氣血運行暢達,陰陽升降有序,進而振奮陽氣,促進病理產物的排出。長蛇灸又稱鋪灸,是在傳統督灸基礎上發展而來的灸法,多施灸于大椎至腰俞間的督脈段,具有灸面廣、艾炷大、火力宏及溫通強之長,常用于痹證、虛損等疾病的治療[13,18,30]。

筆者認為,督灸治療AS的關鍵在于把握督脈與AS發病部位一致的特點,督灸可直接作用于病所,逐寒濕,溫經脈。研究發現,督灸可通過調節輔助性T細胞(Th)17/調節性T 細胞(Treg)/Th1免疫失衡,改善AS患者的炎性反應狀態,調節氧化指標,延緩AS患者骨質、軟骨的破壞,從而改善其關節功能活動度,防止關節畸形,降低致殘率[13,16,33-34]。近年來,國內關于督灸聯合西藥(柳氮磺吡啶、氨甲蝶呤和非甾體抗炎藥等)治療AS的報道層出不窮,但在臨床療效和安全性方面缺少循證醫學的相關證據。本研究系統收集相關文獻,并進行系統評價,主要結果可歸納為以下幾點。①除胸廓活動度和BASFI指數外,督灸聯合西藥治療AS 在總有效率、VAS 評分、晨僵時間、ESR、CRP、BASDAI指數、腰椎活動度、指地距和枕墻距方面的療效均優于對照組。②從定量角度出發,目前尚不能認為兩組患者在不良反應的發生方面存在差異。③納入文獻的倒漏斗圖結果提示,本研究存在發表性偏倚的可能性較小。④敏感性分析結果證實,本研究結論的可靠性較好。督灸聯合西藥治療AS的這種優勢在一定程度上體現了傳統中醫的內外兼治、灸藥并用、整體與局部相結合的治療特色,這種“內外同治”的中西醫結合治療策略或許是今后治療AS的發展趨勢。

盡管本研究對當前督灸聯合西藥治療AS的證據進行了循證醫學評價,但仍需指出的是,其仍存在諸多局限性。①納入RCT 的方法學質量普遍偏低,如按就診順序進行隨機分組,不是真正意義上的RCT,屬半隨機臨床對照,另外在納入的文獻中未見盲法、隨機隱藏及意向性分析等,在一定程度上增加了多種偏倚風險。②終點療效指標并不完全統一,難以全部合并進行分析,如在12項目標結局指標中,部分文獻僅有總有效率可提取。③所有文獻均為中文文獻,漏斗圖雖對稱性尚可,但地域、語言及結果報告偏倚等仍不能排除。④本系統評價遴選文獻的初衷是國內外數據庫中公開發表的RCT 期刊文獻,并輔以引文檢索和手工檢索,以保證納入文獻的質量,故相關會議論文、碩博士畢業論文等不在本研究的納入范疇,這在一定程度上增加了文獻選擇偏倚。⑤多數研究對于不良反應和隨訪未給予足夠重視,致使本研究安全性評價的信息量匱乏,因此在后續臨床研究中應進行定期有效的隨訪觀察。綜上,臨床研究者有必要參加相關臨床試驗方法學培訓,并根據試驗報告統一標準(CONSORT)聲明要求嚴格規范設計方案,今后開展更多大樣本、多中心聯合的高質量研究,以提供更強有力的證據評估灸藥并用方案的療效和安全性。