基于平均表觀傳播子磁共振成像鑒別WHO CNS4R較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的CNS5膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

肖慧楠 鄭莞怡 吳振興 施宇婷 徐 雪 蔣日烽▲

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院放療科，福建福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，福建福州 350001

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是惡性度最高、預(yù)后最差的一類，其中位生存期不足15個(gè)月[1]。2021年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的第五版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱為CNS5分類），指出異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤如果存在微血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、7號(hào)染色體增加或10號(hào)染色體完全丟失，則應(yīng)被診斷為GBM[2]。因此根據(jù)CNS5分類標(biāo)準(zhǔn)，部分2016年第四版修訂版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱為CNS4R分類）為WHO Ⅱ或Ⅲ級(jí)的較低級(jí)別膠質(zhì)瘤將在CNS5分類下被診斷為GBM，而盡早地精準(zhǔn)識(shí)別這一類GBM對(duì)于患者的個(gè)體化治療及預(yù)后至關(guān)重要。

擴(kuò)散磁共振成像已成為膠質(zhì)瘤無創(chuàng)診斷的重要手段之一。它可以輔助膠質(zhì)瘤術(shù)前分型、指導(dǎo)制定治療方案，并預(yù)測療效和預(yù)后[3-4]。其中平均表觀傳播子磁共振成像（mean apparent propagator-magnetic resonance imaging，MAP-MRI）是近年提出的一種先進(jìn)的擴(kuò)散成像技術(shù)。與擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等傳統(tǒng)擴(kuò)散技術(shù)相比，MAPMRI能更準(zhǔn)確揭示神經(jīng)組織的微觀結(jié)構(gòu)特征，同時(shí)能提供更豐富的定量參數(shù)[5]，且已在膠質(zhì)瘤分型診斷中展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)[6]。本研究探討MAP-MRI從CNS4R較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中鑒別CNS5下GBM的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（本院）2019年1月至2022年12月使用磁共振影像診斷為疑似膠質(zhì)瘤的成人患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像資料完整，包括常規(guī)磁共振和擴(kuò)散磁共振；②經(jīng)手術(shù)或活檢病理證實(shí)為膠質(zhì)瘤，且CNS4R分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)；③進(jìn)行基因檢測：常規(guī)檢測的關(guān)鍵基因（IDH1/2和1p/19q）和輔助新版分類診斷的基因（TERT、EGFR、+7/-10、CDKN、BRAF及MGMT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像具有明顯的運(yùn)動(dòng)偽影；②近期接受過放、化療。經(jīng)過篩選后納入符合CNS4R分類為Ⅱ或Ⅲ級(jí)的患者共28例。根據(jù)CNS5分類分為GBM 6例，非GBM 22例。入組患者的篩選流程見圖1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批編號(hào)：2023KY164）。

圖1 入組膠質(zhì)瘤患者的篩選流程圖

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集患者的性別、年齡、是否復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤、Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分。

1.2.2 儀器與方法 使用帶有64通道磁頭線圈的3.0T的MR掃描儀（MAGNETOM Prisma，Siemens Healthineers）先進(jìn)行頭顱結(jié)構(gòu)成像。之后采用基于EPI的擴(kuò)散成像序列進(jìn)行圖像采集，掃描參數(shù)：采用Grid采樣方案來采集128個(gè)擴(kuò)散q空間樣本，采集14個(gè)b值包括250、500、750、1000、1250、1500、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、4000 s/mm2，分別沿著3、6、4、3、12、12、6、15、12、12、4、12、24、3個(gè)方向進(jìn)行采集。其他掃描參數(shù)：TR=3900 ms，TE=88 ms，F(xiàn)OV=230×230 mm2，GRAPPA=2，Multi-band加速因子=2，激勵(lì)次數(shù)=1，體素=2.5×2.5×2.5 mm3，無層間隔，擴(kuò)散采集模式=bipolar。

1.2.3 圖像分析 所有的擴(kuò)散圖像經(jīng)運(yùn)動(dòng)校正后，采用NeuDiLab軟件分別計(jì)算出全腦MAPMRI和DTI參數(shù)圖，包括均方位移（mean square displacement，MSD）、q-空間逆方差（q-space inverse variance，QIV）、回歸原點(diǎn)概率（return to the origin probability，RTOP）、回歸軸概率（return to the axis probability，RTAP）、回歸平面概率（return to the plane probability，RTPP）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）。由兩名高年資的神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師對(duì)腫瘤實(shí)體區(qū)進(jìn)行感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的勾畫，并提取腫瘤實(shí)體區(qū)各參數(shù)的平均值。

1.2.4 病理、基因檢測 首先由病理科醫(yī)師對(duì)患者根據(jù)CNS4R進(jìn)行分型，篩選出WHO Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)患者，再結(jié)合基因檢測結(jié)果根據(jù)CNS5進(jìn)行重新分型，分為GBM和非GBM兩組。記錄腫瘤的Ki-67表達(dá)陽性率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）評(píng)估各定量參數(shù)對(duì)GBM的診斷效能。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究共納入28例，根據(jù)CNS4R診斷為WHOⅡ級(jí)22例，WHO Ⅲ級(jí)6例。根據(jù)CNS5新分類診斷為GBM 6例，非GBM 22例。GBM組與非GBM組在性別、KPS評(píng)分、復(fù)發(fā)率以及Ki-67 標(biāo)記指數(shù)（Ki-67 labeling index，Ki-67 LI）表達(dá)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。但GBM組中位年齡顯著高于非GBM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組各定量參數(shù)比較

與非GBM組相比，GBM組腫瘤實(shí)體區(qū)的MD、QIV值顯著降低，RTAP顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其中以QIV和RTAP值的差異最為顯著；兩組腫瘤實(shí)體區(qū)的MSD、RTOP、RTPP值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。各定量參數(shù)在GBM組和非GBM組中數(shù)據(jù)分布的箱型圖見圖2。

表2 兩組各定量參數(shù)比較[M（P25，P75）]

圖2 各定量參數(shù)在GBM組和非GBM組中數(shù)據(jù)分布的箱型圖

2.3 各定量參數(shù)對(duì)GBM預(yù)測的ROC曲線分析

QIV和RTAP均具有最大的曲線下面積（area under the curve，AUC）值，均為0.78，最佳特異度和敏感度分別為54.50%和100.00%。MD的AUC為0.77，最佳特異度和敏感度分別為50.00%和100.00%，見表3、圖3。GBM和非GBM的影像學(xué)表現(xiàn)見圖4。

表3 各定量參數(shù)對(duì)GBM預(yù)測的ROC曲線

圖3 ROC曲線圖

圖4 GBM和非GBM的影像學(xué)表現(xiàn)

3 討論

MAP-MRI是近年提出的一個(gè)新的擴(kuò)散模型。該模型是一個(gè)將DWI的q空間與分子位移聯(lián)系起來的數(shù)學(xué)框架[7-8]。由于該模型不基于任何假設(shè)，可直接計(jì)算水分子運(yùn)動(dòng)的位移分布函數(shù)，因此有助于獲得更準(zhǔn)確的擴(kuò)散受限和擴(kuò)散速率等信息[9]。既往研究表明MAP-MRI能有效地區(qū)分膠質(zhì)瘤的不同級(jí)別[6，10-11]。然而目前采用MAP-MRI從CNS4R較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中鑒別CNS5下GBM的研究卻未見報(bào)道。

本研究結(jié)果表明，與非GBM組相比，GBM組腫瘤實(shí)體區(qū)MD和QIV值顯著降低，RTAP值則顯著增高。這與既往研究中高級(jí)別膠質(zhì)瘤的MD和QIV值較低，RTAP值較高的結(jié)論是類似的[6，10，12]。MD是DTI模型中的參數(shù)，代表水分子各個(gè)方向上擴(kuò)散系數(shù)的平均值[13]。QIV則表示擴(kuò)散信號(hào)幾何均值的逆方差，在非高斯模型中，對(duì)擴(kuò)散受限更為敏感，對(duì)組織成分的變化也更為敏感。QIV值越低表明水分子擴(kuò)散受限的程度越大。RTAP代表水分子按時(shí)回歸原點(diǎn)的概率（即RTOP）沿白質(zhì)纖維束平行方向的標(biāo)量，RTAP值較高表明水分子擴(kuò)散受限從而更容易回到起點(diǎn)。但RTAP有顯著差異而RTOP沒有差異的情況可能與軸突直徑、髓鞘的數(shù)量或研究樣本量太少等原因有關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果產(chǎn)生的原因可能是GBM的細(xì)胞增殖速度快，組織異質(zhì)性高，成分復(fù)雜且更容易發(fā)生壞死和出血，因此水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)更容易受到限制。

另外，既往研究表明IDH突變型GBM的預(yù)后比IDH野生型更好，以及IDH野生型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤比突變型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差[16]。同時(shí)也有文獻(xiàn)證實(shí)存在3個(gè)基因改變中的1個(gè)或多個(gè)（TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10）就足以達(dá)到WHO Ⅳ級(jí)GBM的惡性程度[17]。因此CNS5新分類中GBM只包含IDH野生型一種類型，同時(shí)新增了以上基因型的診斷依據(jù)。因此，IDH等基因型的差異也可能是本研究中GBM組與非GBM組差異產(chǎn)生的原因之一。

本研究的局限性在于：①本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較少，希望后續(xù)能納入更多的中心和樣本來驗(yàn)證本研究結(jié)果的可靠性；②由于本研究的ROI只包含腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，與病理檢測組織并不完全一致，可能會(huì)導(dǎo)致一些誤差；③本研究未排除復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，各種治療引起的影像改變有可能會(huì)對(duì)結(jié)果判讀造成一定干擾，但本研究兩組中復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的占比并不存在顯著差異。

綜上所述，MAP-MRI在一定程度上具備從WHO CNS4R較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中鑒別CNS5膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的能力，其中QIV和RTAP的診斷效能最佳。MAP-MRI在CNS5新版分類下對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷以及臨床治療決策有一定的參考價(jià)值。