維生素B12注射液、甲鈷胺注射液及注射用腺苷鈷胺注射足三里治療DSPN的療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)*

史曉偉,裴文麗,連 琯,張定華,王轉(zhuǎn)弟,張梅娟,陳文英,劉存蓉

(1.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050; 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730030)

神經(jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一,其中糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)最常見(jiàn)[1]。由于檢查方法的差異,DSPN患病率5%～60%,平均約30%[2-3]。DSPN誘發(fā)的糖尿病足是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性截肢的主要原因[4]。采用維生素B12及其兩種活性形式注射液(甲鈷胺注射液和注射用腺苷鈷胺)注射足三里治療DSPN,臨床療效較理想,但3種注射藥物價(jià)格差異較大、為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、探索高效而廉價(jià)的治療方案,本研究對(duì)比維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺注射足三里治療DSPN的臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)差異,為臨床篩選更優(yōu)的治療方案。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇甘肅省中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的DSPN患者180例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(維生素B12注射液組)、B組(甲鈷胺注射液組)和C組(注射用腺苷鈷胺組)。A組60例,男35例,女25例;年齡36～72歲,平均(56.13±4.73)歲;病程0～8年,平均(3.72±0.85)年。B組60例,男34例,女26例;年齡37～70歲,平均(55.88±4.65)歲;病程0～9年,平均(3.77±0.91)年。C組60例,男35例,女25例;年齡35～71歲,平均(57.06±4.83)歲;病程0～9年,平均(3.68±0.92)年。3組患者一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)甘肅省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)(審批號(hào)2021-016-04)。

2 DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①明確診斷為2型糖尿病者。②神經(jīng)病變出現(xiàn)在2型糖尿病診斷之時(shí)或之后。③有感覺(jué)異常、麻木、疼痛者,溫度覺(jué)、壓力覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、針刺痛覺(jué)和踝反射5項(xiàng)檢查中有任何1項(xiàng)出現(xiàn)異常;無(wú)感覺(jué)異常、麻木、疼痛者,5項(xiàng)中有任意2項(xiàng)檢查出現(xiàn)異常。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～75歲,男女不限;③降糖方案中有胰島素使用,且胰島素連續(xù)使用時(shí)間≥3個(gè)月者;④全天血糖波動(dòng)值(最高血糖-最低血糖)<7.8 mmol/L者;⑤就診前1周未服用任何治療DSPN藥物者;⑥同意并簽署知情同意書(shū)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等急性并發(fā)癥者;②腫瘤、心肌梗死、腦出血、腦梗死、心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭等危重疾病者;③精神疾病者;④由頸或腰椎病變、格林-巴利綜合征、淋巴管炎、靜脈栓塞等嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變引起的神經(jīng)病變者,維生素B12缺乏、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染性疾病、化療藥物等引起的神經(jīng)損傷者;⑤妊娠或哺乳期婦女。

4 治療方法

給予調(diào)控血糖、血壓、體質(zhì)量基礎(chǔ)治療,采取飲食管理、運(yùn)動(dòng)及藥物等治療措施,標(biāo)準(zhǔn)為:空腹血糖4.4～7 mmol/L,非空腹血糖<10 mmol/L,糖化血紅蛋白<7%;血壓<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);體重指數(shù)<24 kg/m2[7]。A組在基礎(chǔ)治療上給予維生素B12注射液(由國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)2105308,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,雙側(cè)足三里注射。B組在基礎(chǔ)治療上給予甲鈷胺注射液(由亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)210101,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,雙側(cè)足三里注射。C組在基礎(chǔ)治療上給予注射用腺苷鈷胺(由哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)2104171E1,1.5 mg/支),1.5 mg/次,隔日1次,雙側(cè)足三里注射。6 d為1個(gè)療程。

3組均治療2個(gè)療程判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

觀察3組神經(jīng)傳導(dǎo)速度即感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MCV)。

5.2 成本-效果分析

采用成本-效果分析的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法。療程成本為成本(cost,C),有效率(effective rate,E)為效果,分別計(jì)算3組治療方案的成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)。采用增量分析法對(duì)多個(gè)治療方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià),選出最佳方案。相對(duì)于已確定的參考方案,每組治療方案療效增加1%時(shí)成本增加的量為增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),分別計(jì)算3組治療方案的ICER,明確3組治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)差別。C=藥品單價(jià)×用藥次數(shù)。藥品單價(jià)按研究期間甘肅省中醫(yī)院藥品零售價(jià)格(維生素B12注射液0.195元/支,甲鈷胺注射液4.30元/支,注射用腺苷鈷胺34.98元/支)。本研究2個(gè)療程,共用藥6次。A組C=0.195×6=1.17元,B組C=4.30×6=25.80元,C組C=34.98×6=209.88元。ICER以3組治療方案中成本最低的方案為參照,由其他兩組與成本最低組比較而得。在本研究中,以A組為參照組。

5.3 敏感度分析

考慮新政策下藥品降價(jià)對(duì)研究分析的影響,參考文獻(xiàn)[8-10]的研究方法,以藥品費(fèi)用下降10%進(jìn)行敏感度分析。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》[12]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效:證候評(píng)分減少率≥70%,癥狀(感覺(jué)異常、麻木和疼痛)、體征(溫度覺(jué)、壓力覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、針刺痛覺(jué)和踝反射)明顯改善。有效:30%≤證候評(píng)分減少率<70%,癥狀和體征改善。無(wú)效:證候評(píng)分減少率<30%,癥狀和體征改善不明顯,甚至加重。證候評(píng)分減少率(按尼莫地平法計(jì)算)=[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)÷治療前評(píng)分×100%]

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 3組療效對(duì)比

3組對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=2.28,P>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 3組DSPN患者療效對(duì)比 例

8.2 3組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比

治療后,3組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MCV與SCV較治療前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);3組SCV、MCV對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組DSPN患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比

8.3 3組治療后CER和ICER對(duì)比

與A組對(duì)比,B組和C組療效降低的同時(shí),成本卻在增加。見(jiàn)表3。

表3 3組DSPN患者治療后CER和ICER對(duì)比

8.4 3組治療后藥品費(fèi)用下降10%后敏感度對(duì)比

藥品費(fèi)用下降10%后,B組90%ICER與其ICER對(duì)比,C組90%ICER與其ICER對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明療效相當(dāng)?shù)那闆r下,A組成本最低。見(jiàn)表4。

表4 3組DSPN患者治療后藥品費(fèi)用下降10%后敏感度對(duì)比

9 討 論

DSPN是糖尿病神經(jīng)病變最常見(jiàn)的類(lèi)型,一般多見(jiàn)于2型糖尿病首次診斷者,可由大纖維神經(jīng)和(或)小纖維神經(jīng)受損而發(fā)病,是引起糖尿病足截肢的主要原因[13]。部分患者早期無(wú)明顯癥狀,需進(jìn)行淺感覺(jué)檢查、深感覺(jué)檢查或神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查方可診斷[14],早期診斷、早期干預(yù)至關(guān)重要。本研究采取癥狀、體征檢查聯(lián)合診斷的方法,采集了各個(gè)階段DSPN患者的診斷及相關(guān)信息,保障試驗(yàn)方案的可靠性和實(shí)用性。

目前認(rèn)為DSPN多由代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、免疫損傷和微循環(huán)障礙等機(jī)制引發(fā)。俞牧雨等[15]認(rèn)為微循環(huán)障礙是發(fā)生DSPN的關(guān)鍵,血管結(jié)構(gòu)改變、血管舒張功能障礙和血液流變學(xué)異常是影響微循環(huán)障礙的主要病理因素。冼云芳[16]在改善微循環(huán)類(lèi)藥物基礎(chǔ)上加用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療DSPN,臨床療效較好。近年來(lái),中西醫(yī)結(jié)合治療DSPN取得了滿(mǎn)意的療效,采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物進(jìn)行穴位注射療效滿(mǎn)意,且操作簡(jiǎn)單,便于臨床推廣。維生素B12是傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類(lèi)藥物,其活性形式甲鈷胺注射液和注射液用腺苷鈷胺廣泛用于DSPN的臨床治療中。王春燕[17]采用維生素B12注射液注射足三里治療陽(yáng)虛寒凝型DSPN,結(jié)果顯示治療組臨床癥狀改善,神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高。鹿麗等[18]研究表明,維生素B12聯(lián)合依帕司他口服可有效提高DSPN患者血清超氧化物歧化酶水平,降低丙二醛水平,改善高血糖所致的氧化應(yīng)激狀態(tài)。甲鈷胺注射液和注射液用腺苷鈷胺穴位注射亦能改善DSPN臨床癥狀,提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[19-21]。有學(xué)者[22]認(rèn)為甲鈷胺注射液療效優(yōu)于甲鈷胺口服劑。本研究表明,維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺均能改善DSPN臨床癥狀,提高感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度,且三者療效相當(dāng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

根據(jù)DSPN閉阻不通、肌肉萎縮的臨床表現(xiàn),以及血瘀脈絡(luò)的病機(jī),將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“痿證”“血痹”等范疇[23]。消渴病遷延日久,肝腎氣陰虧虛,氣血運(yùn)行不暢而致瘀;邪滯經(jīng)絡(luò),絡(luò)脈不通,則經(jīng)脈痹阻,導(dǎo)致DSPN加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為脈絡(luò)痹阻。穴位注射是選取一定劑量的西藥或中成藥針劑注射相應(yīng)穴位,使其沿經(jīng)脈循行直達(dá)病變部位,療效迅速,可擴(kuò)大治療范圍且延長(zhǎng)藥效,屬中西醫(yī)結(jié)合技術(shù)。足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)之合穴,《素問(wèn)·痿論篇》記載“陽(yáng)明者,五臟六腑之海,主潤(rùn)宗筋,宗筋主束骨而利關(guān)節(jié)也”“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”,故選用維生素B12注射液注射足三里可發(fā)揮健脾、益氣補(bǔ)血、濡養(yǎng)筋脈、活血舒筋、通絡(luò)的作用。

維生素B12注射液、甲鈷胺注射液、注射用腺苷鈷胺價(jià)格差異較大,基于醫(yī)保政策和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的要求,探索高效、廉價(jià)的治療方案是分級(jí)診療的需求。本研究結(jié)果顯示,甲鈷胺注射液組和注射用腺苷鈷胺組療效每降低1%,成本卻分別增加10.57元和62.68元。結(jié)果表明,3組治療方案中維生素B12組方案在療效相當(dāng)?shù)那闆r下具有極好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。敏感度分析結(jié)果表明,藥品費(fèi)用下降10%后對(duì)成本-效果分析的結(jié)果并未影響,進(jìn)一步驗(yàn)證維生素B12組方案在療效相當(dāng)?shù)那闆r下具有極好的、穩(wěn)定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

綜上所述,維生素B12注射液、甲鈷胺注射液及注射用腺苷鈷胺注射足三里治療均能改善DSPN患者臨床癥狀,提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度,且效果相當(dāng);其中維生素B12注射液具有較好的、穩(wěn)定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。