海藻玉壺湯聯合左甲狀腺素鈉片對分化型甲狀腺癌術后的影響

白 靜,劉鵬飛,韓 璐

(河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450003)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的主要治療手段是手術治療,但DTC是促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)依賴性腫瘤,TSH促使DTC術后殘存的正常甲狀腺組織和癌組織異常增生,增加復發的可能性,故DTC術后輔助治療尤為關鍵[1]。研究[2]指出,TSH抑制治療是DTC術后治療的重要方法,左甲狀腺素鈉片和甲狀腺素片均為常用藥物。但長期、足量的TSH抑制治療會加重心臟負荷和心肌缺血,影響患者骨骼轉化,增加骨質疏松癥和骨折風險[3]。中醫學將DTC歸屬于“癭瘤”“癭病”范疇,認為氣滯、痰凝、血瘀致DTC[4]。海藻玉壺湯源于明代陳實功的《外科正宗》,可化痰軟堅,消癭散結,是治療“癭病”的基礎方劑[5-6],與左甲狀腺素鈉片聯用,可改善患者免疫功能。2020年1月—2022年1月,筆者觀察海藻玉壺湯聯合左甲狀腺素鈉片對50例DTC術后患者免疫功能及血細胞角蛋白19(cytokeratin 19,CK19)、多態性上皮黏蛋白(polymorphic epithelial mucin,MUC1)表達的影響,總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的DTC術后患者109例,隨機分為治療組和對照組。治療組55例,其中男21例,女34例;年齡32～54歲,平均(43.18±7.42)歲;TNM分期為Ⅰ期者18例,Ⅱ期者37例。對照組54例,其中男25例,女29例;年齡32～53歲,平均(42.94±7.62)歲;TNM分期為Ⅰ期者20例,Ⅱ期者34例。治療組共剔除5例,其中1例中途轉院,2例依從性差,2例主動退出試驗。對照組共剔除4例,其中1例更換治療方案,2例依從性差,1例中途轉院,最終治療組和對照組各納入50例。兩組患者一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具有可對比性。本研究方案經河南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核通過(審批號20191205)。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《外科學》[7]DTC相關診斷標準:查體見甲狀腺腫大或結節;結節形狀不規則、與周圍組織粘連固定并逐漸增大、質地硬、邊界不清,初期可隨吞咽運動上下移動,后期多不能移動。若伴頸部淋巴結轉移,可觸及頸部淋巴結腫大。經組織病理學和影像學確診的DTC。

2.2 中醫辨證標準

按照《中醫內科學》[8]DTC相關內容,辨證屬痰結血瘀證。主癥:①頸前腫塊經久不消;②按之較硬或有結節。次癥:①胸脅脹悶;②納呆。舌脈:舌胖大、有齒痕,苔薄白,脈弦。具備所有主癥、1項次癥及舌脈即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者;②符合根治性手術指征;③TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期;④術后生命體征平穩,預計生存時間>3個月;⑤意識清醒,可配合研究者。⑥簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①轉移性甲狀腺腫瘤者;②合并其他惡性腫瘤者;③伴垂體功能不足、腎上腺功能不足和自主性高功能性甲狀腺腺瘤等;④術后合并嚴重手術并發癥;⑤心、肝、腎等臟器功能不全者;⑥伴精神障礙、認知障礙者;⑦具有本研究使用藥物過敏史者。

4 治療方法

兩組均于河南中醫藥大學第一附屬醫院接受甲狀腺全切除術。對照組術后給予左甲狀腺素鈉片(由揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司生產,產品批號20190906、20210702,50 μg/片),初始劑量50 μg/次,每2周增加25 μg,直至完全替代劑量(100～150 μg),維持劑量為75～125 μg/d,3次/d,口服。治療組在對照組治療基礎上給予海藻玉壺湯加減治療,藥物組成:海藻30 g,昆布、貝母、當歸各15 g,半夏、陳皮、川芎、連翹各10 g,青皮、甘草片各6 g。加減:胸悶不舒者,加郁金、香附、枳殼各10 g;納呆、便溏者,加白術、茯苓、山藥各10 g。1劑/d,煎取200 mL,早晚分服。

兩組均治療兩個月判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 中醫證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9],將患者主癥按照無、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6分,次證按無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。中醫證候總積分與疾病嚴重程度呈正比。

5.2 癥狀緩解時間

統計兩組患者咽部異物感緩解時間、頸部不適感緩解時間。

5.3 甲狀腺激素、免疫功能

采用免疫化學發光法測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、TSH水平,試劑盒購自上海極威生物科技有限公司。采用CytoFLEX S流式細胞儀[貝克曼庫爾特國際貿易(上海)有限公司]測定血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

5.4 CK19、MUC1

治療前后,采集靜脈血,采用BD FACSCalibur流式細胞儀[芯起點基因科技(北京)有限公司]測定CK19、MUC1表達。若檢測到外周血CK19陽性細胞或MUC1陽性細胞即視為CK19或MUC1陽性。

5.5 不良反應

記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。若同一例患者出現2種以上不良反應,以最先出現的不良反應為主,計為1例。

6 統計學方法

7 結 果

7.1 兩組治療前后中醫證候積分對比

治療后,兩組患者中醫證候積分較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組痰結血瘀證DTC患者治療前后中醫證候積分對比 分,

7.2 兩組癥狀緩解時間對比

治療后,治療組咽部異物感緩解時間、頸部不適緩解時間均短于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組痰結血瘀證DTC患者癥狀緩解時間對比

7.3 兩組治療前后甲狀腺激素對比

治療后,兩組患者血清FT3、FT4水平降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01);血清TSH水平升高(P<0.01),且治療組高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組痰結血瘀證DTC患者治療前后甲狀腺激素對比

7.4 兩組治療前后免疫功能對比

治療后,兩組患者血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,且治療組高于對照組(P<0.01);血清CD8+降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組痰結血瘀證DTC患者治療前后免疫功能對比

7.5 兩組治療前后CK19、MUC1陽性率對比

治療后,兩組患者CK19、MUC1陽性表達率降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組痰結血瘀證DTC患者治療前后CK19、MUC1陽性率對比

7.6 兩組患者不良反應發生率對比

兩組對比,經χ2檢驗,χ2=4.33,P<0.05,差異有統計學意義。見表6。

表6 兩組痰結血瘀證DTC患者不良反應發生率對比 例

8 討 論

中醫學雖有“石癭”,但該病術后情況及病因病機并無統一標準。因DTC患者手術中易耗氣血、傷津液,正氣虧損,氣、血、津液虧虛,故DTC術后多屬痰結血瘀證[10]。臨床治療時須兼顧扶正與祛邪,以益氣養陰、化瘀散痰為原則[11]?；钛芬缀臍鈩友?應用時少佐健脾補氣、養血之品,血為氣之母,使新血得生,舊血則去,又可載氣至病所,養氣以助行氣;此外,心為五臟六腑之大主,可少佐養心安神重鎮之品,有助于情志的調暢,最終使氣行血榮,痰化結散,氣血津液臟腑調和,則病患可除。海藻玉壺湯方中海藻有化痰軟堅之功效;昆布、陳皮疏肝理氣;當歸、川芎相配理氣和調,促進癭病的消散;甘草片調和諸藥。全方共奏行氣活血之效[12-13]。方中海藻含有豐富的碘元素,是合成甲狀腺激素的重要原料,有利于調節DTC術后患者的甲狀腺激素水平,促進臨床癥狀改善,與左甲狀腺素鈉片聯用可優勢互補,進一步提升治療效果[14]。

免疫功能與甲狀腺癌發生、發展密切相關,甲狀腺癌患者免疫功能均處于低下狀態[15]。海藻玉壺湯聯合左甲狀腺素鈉片可有效改善DTC術后患者免疫功能,與吳海濤等[16]研究結果基本一致。動物實驗表明,海藻中含有的海藻硫酸多糖能夠促進淋巴細胞增殖反應,促進白細胞介素(interleukin,IL)-2產生,而IL-2能夠使活化的T淋巴細胞分裂增殖,調節患者的免疫功能[17];海藻與貝母中含有的海帶多糖均可通過增強巨噬細胞的吞噬功能調節DTC術后患者免疫功能[18]。此外,半夏所含多糖具有較強的網狀內皮系統激活活性,能夠促進巨噬細胞分泌IL-1,并激活自然殺傷細胞[19];當歸中含有的當歸醇能促進胸腺T、B淋巴細胞的增殖[20];川芎中的有效成分川芎嗪能增強單核細胞吞噬功能,提高淋巴細胞轉化率,對免疫系統的調節有積極作用[21]。

血行轉移是DTC的主要轉移途徑,與患者術后復發、預后密切相關[22]。CK19是上皮分化的特異性標志,提示上皮來源腫瘤的轉移,現已作為甲狀腺癌外周血生物標志物被廣泛應用;MUC1廣泛用于監測循環微轉移[23]。海藻玉壺湯聯合左甲狀腺素鈉片可有效降低DTC術后患者的CK19、MUC1陽性表達率,表明兩者聯合應用有利于抑制DTC患者術后外周血微轉移。海藻中的海藻多糖可通過誘導細胞凋亡、抑制細胞周期進程、抑制新生血管形城和激活免疫機制等多種途徑發揮抗腫瘤作用,抑制腫瘤轉移。海藻玉壺湯中的川貝母含有豐富的生物堿,可調節血液黏度,促進血液循環,減少中性粒細胞脫落,抑制血管生成和腫瘤細胞增殖,誘導腫瘤細胞凋亡,具有一定的抗腫瘤作用?，F代藥理學研究[24]表明,半夏具有抗腫瘤、抗炎等作用,在控制DTC術后患者病情進展中也發揮一定的作用。

因長期大劑量服用左甲狀腺素鈉片會增加患者心臟負荷,加重心肌缺血,所以應對DTC患者用藥安全性尤為重視。海藻玉壺湯中海藻有降壓作用,還能降血脂、抗凝、抑制血小板聚集,減少因血壓過高對心臟造成的高負荷[25];半夏能增加冠脈血流量,降低心率,對心肌功能起到保護作用[26];當歸能擴張周圍血管,降低血壓,對心血管、冠脈血管均有擴張作用,不僅能促進造血功能,還能夠延長血漿凝血時間[27];川芎中主要成分川芎嗪能降低患者血壓,減輕心肌后負荷,改善微循環[28]。故海藻玉壺湯有改善微循環、抗凝、強心的作用,能夠彌補長期服用左甲狀腺素鈉片損害患者心臟的缺點,安全性更高。但本研究因納入樣本量少、觀察時間短等原因可能導致結果出現偏倚,還需進一步開展藥物安全性研究分析。

綜上所述,海藻玉壺湯聯合左甲狀腺素鈉片可有效改善DTC術后患者甲狀腺功能、免疫功能及臨床癥狀,降低CK19、MUC1陽性表達,安全性良好。