前循環大血管閉塞性急性缺血性腦卒中直接取栓與橋接取栓治療的療效評價

耿昱 王培文 王慧遠 陳心怡 徐婕

大血管閉塞（large vesssel occlusion，LVO）所致的急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）不僅致殘、致死率高且容易復發，經濟和社會負擔沉重[1]。靜脈溶栓固然是有效的藥物治療方法，但是對此類患者的血管再通率低，臨床療效不佳。2015 年，多項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究結果證實，在靜脈溶栓的基礎上采取動脈取栓治療，即橋接治療（bridging therapy，BT）不僅能夠大幅提高LVO 患者的血管再通率，且能顯著改善臨床預后[2-6]，得到國內外指南的高度推薦[7]。2016 年，多項血管內治療卒中實驗高效再灌注評價（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）薈萃分析的亞組結果顯示，對發病仍在時間窗內的前循環LVO 性AIS（AIS-LVO）患者，直接機械取栓（direct mechanical thrombectomy, DMT）可能具有與BT 類似的臨床療效[8]。由于DMT 在取栓治療前不需要使用靜脈溶栓藥物，使其在優化卒中急救流程、降低醫療費用以及減少溶栓藥物本身所帶來的出血風險等方面存在優勢，但這些優勢能否最終為取栓患者帶來更好的臨床結局仍在觀察研究中。本文現圍繞前循環AIS-LVO 患者行DMT 和BT 的臨床療效和安全性作一述評。

1 前循環AIS-LVO 患者DMT 和BT 的臨床療效比較

近幾年，針對前循環AIS-LVO 患者先后完成了6項大型RCT 研究，這些研究基本采用了非劣效性設計分析，充分比較了前循環AIS-LVO 患者DMT 與BT 兩種治療方法之間的臨床療效和安全性，其中兩項來自中國的研究結果顯示DMT 相較于BT，主要臨床結局達到了非劣效。

中國三級醫院直接動脈取栓恢復AIS-LVO 患者血流實驗（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）是首個RCT 非劣效研究，共納入656 例頸內動脈、大腦中動脈的M1 或M2 段近端閉塞患者，其中DMT 組327 例，BT 組329 例。主要納入標準包括發病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分≤2 分、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≥2 分、Alberta卒中項目早期CT 評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）沒有明確下限以及患者在癥狀出現后4.5 h 內可行靜脈溶栓治療等。主要臨床結局是觀察兩組患者術后90 d 的mRS 評分，并對其進行非劣效性比較，非劣效界值預設為共同優勢比（common odds ratio，cOR）的95%CI下限≥0.80，結果顯示兩組患者隨訪90 d 的mRS 評分中位數均為3 分，調整后的cOR為1.07（95%CI：0.81～1.40，P=0.04），可見DMT不劣于BT；90 d 死亡率分別為17.7%比18.8%，兩組比較差異無統計學意義。組間差異主要出現在次要影像終點，即腦血管造影顯示DMT 組術前成功再灌注和術后有效再通的比例均低于BT 組，分別為2.4%比7.0%和79.4%比84.5%。由于95%CI的下限剛好高于預設的非劣效邊際值，因此未行優效性檢驗[9]。

AIS 直接血管內治療與BT 比較（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）選擇發病時間＜4.5 h 的頸內動脈或大腦中動脈M1 閉塞的卒中患者，計劃入組970 例，當實際入組完成234 例時，因獲得陽性結果而提前終止，其中DMT 組116 例，BT 組118 例。主要納入標準包括發病前mRS 評分≤1 分、基線NIHSS 評分和ASPECTS 評分沒有明確下限、發病后4 h 15 min 內隨機化分組等；主要臨床結局為90 d 功能獨立（mRS評分≤2 分）的患者比例；非劣效性界值下限定義為-10%。結果顯示DMT組90 d功能獨立的患者比例較BT 組高7.7%（54.3%比46.6%，單側97.5%CI≥-5.1%，P=0.003），達到了非劣效設計要求；癥狀性顱內出血和90 d 死亡率組間比較差異無統計學意義[10]。因此，上述兩項研究結果均支持對時間窗內的前循環AISLVO 患者行DMT 治療。

但是，隨后陸續發表的另外4 項大型RCT 研究結果均未能證實DMT 和BT 相比的臨床療效能夠達到非劣效。

Suzuki 等[11]開展的頸內動脈或大腦中動脈M1 閉塞所致AIS 伴或不伴靜脈溶栓的血管內治療隨機研究（randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with ICA and M1 occlusion，SKIP）招募了日本23家卒中中心的204 例頸內動脈或大腦中動脈M1 閉塞性卒中患者，其中DMT 組101 例，BT 組103 例。主要臨床結局為90 d 功能獨立的患者比例，所預設的OR值非劣效界值為95%CI下限≥0.74。結果顯示DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為59.4%和57.3%（OR=1.09，單側97.5%CI≥0.63，P=0.180），未能達到非劣效。與國內兩項研究不同的是，該研究采用了較低劑量（0.6 mg/kg）的重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療，并且主要納入標準要求NIHSS 評分≥6 分、CT-ASPECTS≥6 分或磁共振彌散加權成像（diffusion weighted image，DWI）-ASPECTS≥5 分。

顱內動脈近端閉塞所致卒中靜脈溶栓后橋接血管內治療與直接血管內治療（intravenous treatment followed by endovascular treatment versus direct endovascular treatment for acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion，MR CLEAN-NO IV）共納入法國、比利時和荷蘭等國20 家歐洲卒中中心的539 例前循環AIS-LVO 患者，其中DMT 組273 例，BT 組266 例，主要臨床結局為90 d 的mRS 評分，并先后對其進行了優效性和非劣效性分析，且將非劣效值預設為cOR的95%CI下限≥0.8。結果顯示DMT 組與BT 組的90 d mRS 評分的中位數分別為3 分和2 分，差異無統計學意義[調整后的共同優勢比（adjusted common odds ratio，acOR）=0.84，95%CI：0.62～1.15，P=0.28]，該結果既不能得出DMT 相比BT 的優效性，也未能證實其能夠達到非劣效性[12]。

來自瑞典的AIS BT 與直接機械取栓比較（bridging thrombolysis versus direct mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke，SWIFT-DIRECT）納入了歐美44 個中心的423 例LVO 患者，主要納入標準為患者基線NIHSS 評分≥5 分且＜30 分，影像要求CT 或MRI ASPECTS≥4 分等，主要臨床結局為90 d 功能獨立的患者比例，并進行非劣效性分析。結果顯示DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為57%和65%（校正風險差異為-7.3%，95%CI：-16.6～2.1），沒有達到-12%的非劣效性界值（單側95%CI下限為-15.1%），未能證實DMT 不劣于BT[13]。

新近發表的卒中發作后4.5 h 內直接血管內取栓與標準溶栓橋接血管內治療（direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4.5 hours of stroke onset，DIRECT-SAFE）由澳大利亞、新西蘭、中國和越南等國25家中心納入了295 例患者，其中DMT 組148 例，BT 組147 例。主要納入標準包括發病前mRS 評分≤3 分、頸內動脈閉塞、大腦中動脈的M1 或M2 閉塞、基底動脈閉塞等，一級有效終點為90 d 患者功能獨立或者恢復至基線水平。意向性分析（intention-to-treat，ITT）結果顯示DMT 組相較于BT 組，90 d 功能獨立的患者比例分別為55%和61%，風險差異為-0.051（95%CI：-0.160～0.059），未能達到-0.1 的非劣效值。符合方案分析（per-protocol，PP）結果顯示兩組之間90 d 功能獨立或者恢復至基線水平的患者比例分別為54%和62%，風險差異為-0.062（95%CI：-0.173～0.049），同樣未能達到非劣效。但亞組分析結果顯示，在亞洲地區人群中，DMT 組和BT 組90 d 功能獨立的患者比例分別為34%和57%[調整后的優勢比（adjusted odds ratio，aOR）=0.42，95%CI：0.21～0.86，P=0.017]，提示亞洲地區人群BT 的臨床療效優于DMT[14]。

由于上述6 項RCT 在研究設計、入組樣本數量以及基線資料等方面存在一定差異，可能導致研究結果的不一致，因此有必要對6 項RCT 的研究結果作進一步分析。

2 前循環AIS-LVO 患者DMT 和BT 臨床療效的薈萃分析

2022 年，歐洲卒中組織和歐洲微創神經系統治療學會發表了對前循環AIS-LVO 患者機械取栓前靜脈溶栓適應證的建議[15]。基于DIRECT-MT、DEVT、SKIP等研究中存在的偏倚風險[包括DEVT 實驗提前終止、入院到靜脈溶栓時間較長；SKIP 實驗在靜脈溶栓中使用了較低劑量（0.6 mg/kg）而非標準劑量（0.9 mg/kg）的rt-PA，且BT 組中約20%的患者未嚴格遵守靜脈溶栓完成后再進行動脈穿刺的實驗設計流程；DIRECT-MT實驗被認為非劣效界值設定較寬泛、入院到治療時間較長、被隨機分配至BT 組的患者中有31 例未接受MT而另外30 例未接受或接受了非標準劑量的rt-PA 等，推測其總體偏倚風險可能更高]，對上述6 項RCT 研究進行薈萃分析前，該委員會成員經過充分討論，首先確定出更為嚴格的非劣效值的范圍，將非劣效邊際最小值和最大值分別設定為1%和5%，并通過投票將非劣效值定為1.3%。主要結果顯示，與BT 患者相比，DMT 患者90 d 功能獨立的未調整OR=0.93（95%CI：0.79～1.10，P=0.38），相應的風險差異為1.9%（95%CI：-5.9%～2.1%），95%CI下限不僅未達到1.3%的非劣效值，甚至未能達到5%的非劣效邊際最大值。

2023 年，改善急性缺血性腦卒中的再灌注策略（improving reperfusion strategies in acute ischemic stroke，IRIS）對上述已發表的6 項RCT 研究再次進行了基于個體研究者的薈萃分析[16]。參照ESO-ESMINT 關于AIS 患者機械取栓前靜脈溶栓適應證的建議和本領域專家調查回訪數據[15，17]，將非劣效邊界值設定為DMT和BT 患者90 d 內達到功能獨立比例的絕對差異不高于5%，其所對應的mRS 評分等級漂移分析非劣效值為acOR的95%CI（雙側）下限＞0.82。在排除少量基底動脈閉塞性取栓患者之后，將前循環AIS-LVO 取栓患者按照實際接受的治療方案重新分配至DMT 組（1 153 例）或BT 組（1 160 例）。分析主要療效終點后發現，DMT 組和BT 組隨訪90 d mRS 評分的中位數分別為3 分和2 分（acOR=0.89，95%CI：0.76～1.04，P=0.140），未能證實DMT 不劣于BT；分析次要療效終點后發現，BT 相較于DMT 無論是取栓前的血管再通率（4.0%比1.7%，P=0.033）還是取栓后的良好再灌注比例（88.4%比84.3%，P=0.042）均存在優勢，BT 相較于DMT 雖然有更高的顱內出血風險（36.0%比31.5%，P=0.043），但癥狀性顱內出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）發生率和90 d 死亡風險比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對此，該研究進一步分析了靜脈溶栓在血管內治療中所起的作用，發現在mRS 評分0～1 分的兩組患者中，靜脈溶栓僅帶來不到1%的額外獲益，即便在mRS 評分0～2 分的兩組患者中，靜脈溶栓帶來的額外獲益也僅為1.7%，明顯低于時間窗內靜脈溶栓相較于安慰劑的療效[18]。考慮到血管內治療每延遲1 h 可減少約6%的患者90 d 功能獨立比例[19]，靜脈溶栓如果使血管內治療的時間延遲達到15 min 及以上，則可抵消其所帶來的獲益。因此，BT相較于DMT 在功能結局改善方面難以顯示出差別優勢，臨床實踐中應注重血管內治療的個體化決策并兼顧成本效益。

3 真實世界研究

針對多數RCT 研究及其薈萃分析結果未能明確前循環AIS-LVO 患者DMT 在臨床療效上不劣于BT，有學者開始關注真實世界的AIS-LVO 患者取栓治療研究。

2021 年，有研究基于中國卒中大數據觀測平臺（bigdata observatory platform for stroke of China，BOSC）登記數據庫中篩選出的7 674 例符合標準的患者，比較了BT 和DMT 兩種治療策略的療效及安全性，其中2 069 例接受了BT，5 605 例接受了DMT。結果顯示，BT 組快速神經功能改善率顯著高于DMT 組（22.0%比18.0%，P＜0.001），雖然BT 組的sICH 發生率更高，但兩種治療方式的院內死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[20]。

Ahmed 等[21]對卒中治療的安全實施-國際卒中取栓登記（safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombectomy register, SITS-ISTR）數據中的6 350 例患者進行傾向性匹配分析，其中62.1%接受了BT。在術后90 d 的隨訪中，BT 組90 d 功能獨立的患者比例顯著高于DMT組（46.4%比40.3%，P＜0.001），且死亡率更低（20.3%比23.3%，P=0.035）。

美國真實世界研究基于“跟著指南走-卒中”（get with the guidelines stroke，GWTG-Stroke）注冊數據，分析了2019 年2 月至2020 年6 月的15 832 例LVO 取栓患者數據，其中10 548 例接受了BT。結果顯示，BT 相較于DMT 具有更好的功能預后（mRS 評分：0～2 分，28.5%比20.7%，P＜0.001）和更低的死亡率（11.1%比13.9%，P＜0.001），但sICH 發生率更高[22]。由此可見，在真實世界研究中BT 相較于DMT 可能有更好的臨床結局。

4 靜脈溶栓藥物對BT 患者臨床結局的可能影響

靜脈溶栓藥物所帶來的出血風險增加一直被認為是腦卒中患者再灌注治療的主要不良事件之一。SKIP 研究顯示，BT 相較于DMT 的顱內出血發生率更高（51%比34%，P=0.02）[23]。來自大規模觀察數據顯示，靜脈溶栓可使取栓患者的顱外出血風險額外增加1%～3%[24]。此外，靜脈溶栓還會延長取栓患者從到院至動脈穿刺時間，并增加醫療費用。Wang 等[25]采用傾向匹配法對中國276 例接受DMT 或BT 的患者進行了前瞻性評估，結果顯示，BT 相較于DMT 的到院至動脈穿刺時間延長了41min[中位時間147 min（IQR：114～200 min）比106 min（IQR：61～135 min），P=0.010]。

盡管存在上述不足，靜脈溶栓藥物仍具有優勢。首先，靜脈溶栓可使部分LVO 患者的閉塞血管快速再通，如卒中患者單獨靜脈溶栓對比靜脈溶栓聯合支架取栓的隨機對照試驗（stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke，SWIFTPRIME）、機械血栓切除術前使用或不使用靜脈溶栓藥物的隨機對照試驗（contact aspiration versus stent retriever for successful revascularization，ASTER）等研究結果顯示BT 患者首次造影時的閉塞血管再通率為7%～11%[3，6，26]。

其次，在溶栓藥物作用下，纖維蛋白降解有助于降低血栓與管壁的黏附性，利于血栓取出，從而減少取栓次數。Gariel 等[27]對ASTER 進行了事后分析，該研究共納入381 例患者，其中BT 組250 例，DMT 組131例。結果顯示BT 組取栓次數≥2 次的患者比例顯著低于DMT 組（37.8%比45.3%，P=0.020）。

再次，靜脈溶栓可通過減少下游微血栓形成、降低術中血栓逃逸以及血管遠端栓塞事件（distal embolization，DE）的發生風險，有助于改善腦組織的缺血再灌注。有學者對496 例前循環AIS-LVO 患者進行了BT 與DMT 的RCT 研究，其中251 例患者在取栓過程中發現閉塞動脈再通后出現DE，而BT 與更低的術中DE發生率相關（47.0%比56.0%，aOR=0.55，95%CI：0.31～0.97，P=0.040）[28]。一項來自觀察性的隊列研究顯示，145 例前循環AIS-LVO 取栓患者中，接受BT 的患者腦梗死有效再灌注比例更高（84.3%比65.3%，P=0.009）[29]。對于存在串聯病變遠端動脈閉塞的患者，靜脈溶栓同樣被認為是LVO 患者的有效治療方法。多中心隊列研究顯示，512 例具有串聯病變的取栓患者中，218 例接受BT，294 例接受DMT，結果可見BT 組90 d mRS 評分0～2 分的比例更高（aOR=1.72，95%CI：1.01～2.91，P=0.040）[30]。

總之，靜脈溶栓藥物的影響是多方面的，對于接受血管內治療的患者，如果能夠有效管控時間延誤，AIS-LVO 患者在取栓前行靜脈溶栓治療仍有助于實現凈獲益。

5 結論

基于多項RCT 和真實世界研究均未充分證實DMT 非劣效于BT，目前國內外指南仍一致推薦BT 作為發病4.5 h 內前循環AIS-LVO 患者的首選治療方法[15，31-32]。臨床醫生在制定治療方案時，可以根據上述研究結果，結合患者的基線特征、病情嚴重程度以及醫療資源的可獲得性，綜合考慮BT 和DMT 的利與弊，選擇個體化的治療策略。

（本文由浙江省醫學會推薦）