全身免疫炎癥指數與心血管疾病相關性的研究進展

黃小宇 張麗暉 王靜 秦俊楠 王越 王笛琨 張皓楠

摘要?心血管疾病在全世界人群中的發病率和死亡率均較高，同時炎癥和氧化應激與心血管疾病發病密切相關，炎癥生物標志物在臨床及相關的研究中受到廣泛關注。近年來越來越多的研究表明，全身免疫炎癥指數可作為心血管疾病、腫瘤、腦血管疾病等的可靠標志。本研究就全身免疫炎癥指數與心血管疾病的關系以及全身免疫炎癥指數作為心血管疾病風險預測因子的研究概況等進行綜述。

關鍵詞?心血管疾病；全身免疫炎癥指數；炎癥生物標志物；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.018

基金項目?山西省回國留學人員科研資助項目（No.2020-179）

作者單位?山西醫科大學第三醫院，山西白求恩醫院，山西醫學科學院，同濟山西醫院（太原030032）

通訊作者?張麗暉，E-mail：13485385229@163.com

引用信息?黃小宇，張麗暉，王靜，等.全身免疫炎癥指數與心血管疾病相關性的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1266-1269.

全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）作為一種新型的炎癥標志物，因其方便易得而受到廣泛關注，計算公式為中性粒細胞計數×血小板計數/淋巴細胞計數，可以相對全面地反映宿主體內炎癥和免疫之間的平衡狀態［1］；該標志物最初由Hu等［1］提出，在癌癥領域比其他炎性因子如中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）具有更高的預測價值［2-3］。研究表明，免疫與炎癥伴隨整個心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的始末，在CVD的發生發展中扮演著重要的角色，構成免疫系統的白細胞，如淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，在CVD中發揮不同的作用。中性粒細胞是先天免疫系統中重要的吞噬細胞，是抵御病原體入侵的第一道防線，通過識別各種病原體，引起細胞信號的變化，改變心臟及血管功能。淋巴細胞是適應性免疫系統中重要的特異性免疫應答細胞，在某些固有免疫細胞和分子參與下，參與免疫系統的調節途徑，完成細胞免疫及體液免疫應答。除了對感染的防御作用外，其在許多CVD的病理生理學中也發揮著獨特的作用。而血小板為連接炎癥和血栓形成兩種病理過程的關鍵介質。一方面，血小板是心血管損傷后止血的主要效應分子；另一方面，血小板的活化在致病性血栓形成中起主要作用，并參與許多CVD的發病機制。近年來，越來越多的研究探索了一些低成本、有效、可重復的炎癥和免疫指標，如NLR和PLR，結果表明這些聯合標志物比單細胞計數能更好地預測CVD的預后。有研究表明，SII可能與CVD病人的預后和死亡率相關［4］。

1?SII與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種全身慢性炎癥性血管疾病，血栓形成、氧化應激和內皮損傷可能是其潛在的致病機制［5］。研究表明，在動脈粥樣硬化的發展過程中，免疫和炎癥反應之間有著深刻的聯系［5-6］。中性粒細胞可以通過激活巨噬細胞、促進單核細胞招募和細胞毒性加速動脈粥樣硬化的各個階段，淋巴細胞則調節炎癥反應，具有抗動脈粥樣硬化的作用［7-8］。也有證據表明，在白細胞侵襲動脈粥樣硬化斑塊之前，血小板黏附在血管壁上，促進白細胞聚集并啟動動脈粥樣硬化進程［9-10］。Liu等［11］發現，與NLR、PLR和C反應蛋白相比，SII對冠狀動脈疾病的發生及嚴重程度有更好的預測能力。有調查顯示，SII在血流動力學上比NLR或PLR能更好地預測嚴重的冠狀動脈阻塞［12］。Zhang等［13］研究發現，術前SII有助于預測非心臟手術病人圍術期缺血性腦卒中的風險，提示醫生可以根據SII水平制定更合理的圍術期預防和治療方案。Yang等［14］研究顯示，較高的SII評分（≥694.3）會增加心源性死亡、非致命性心肌梗死發生風險，并與其獨立相關。此外，與常規危險因素相比，SII顯著提高了冠心病病人心肌梗死、心源性死亡的風險分層。在冠狀動脈介入治療后，SII對冠心病病人的主要心血管事件發生的預測能力優于傳統的危險因素。

2?SII與心力衰竭

心力衰竭是機體心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和（或）射血功能受損，致使心排血量不能滿足機體組織代謝需要而出現一系列器官組織灌注不足表現的一種臨床綜合征。研究報道，心力衰竭病人的淋巴細胞計數低于正常人群，淋巴細胞減少是慢性和晚期心力衰竭病人低生存期的獨立預測因素［15-16］。其機制可能為循環中的淋巴細胞被吸引到心臟組織中，導致其再分配。而后淋巴細胞減少與腎素-血管緊張素-醛固酮激素和腎上腺素能神經系統的激活有關，這可對淋巴細胞產生促凋亡作用［15］。此外，血小板與白細胞及其亞型（中性粒細胞、淋巴細胞等）相互作用，誘導單核細胞黏附和運輸，釋放炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1（IL-1），共同促進心力衰竭的局部炎癥和纖維化［17］。Kandis等［18］研究表明，失代償性心力衰竭病人的平均血小板體積顯著增加，入院時的平均血小板體積與在院和6個月的死亡率獨立相關。Tang等［19］研究結果證實，SII可以作為充血性心力衰竭短期預后不良的獨立生物標志物，SII與30 d和90 d死亡率之間存在線性關系，SII水平越高，30 d和90 d的死亡率和在院死亡率也越高，主要心血管不良事件的發生率也越高。與氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、細胞因子等預后指標相比，SII可以有效篩查高危病人，指導個體化治療方案的制定。更重要的是，高水平的SII與高的短期死亡率獨立相關的結論在傾向得分匹配前后仍然存在，這也提高了SII作為充血性心力衰竭預后標志物的可靠性。Yuan等［20］研究表明，SII可作為心力衰竭危重病人預后的預測因子。入院時SII值較高的病人住院時間較長，全因死亡的風險較高。在相同的隨訪時間內，包括入院后30、60、180、365 d的死亡率隨訪，心力衰竭病人的死亡風險隨著入院時SII值的增加而增加。此外，SII對長期預后的預測價值大于對短期預后的預測價值。

3?SII與心律失常

機體心臟搏動的頻率、節律、起源部位、傳導速度或搏動次序的異常被稱為心律失常。心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常。心房組織的改變，如纖維化、白細胞浸潤和氧化損傷可能導致電和結構重塑，從而促進心房顫動的復發［21］。有證據表明，急性炎癥的改變是心房顫動復發的必要條件［22］。Luo［23］研究顯示射頻消融術后1 d SII升高，之后顯著下降，然而在消融失敗的病人中，SII再次升高，這一研究支持炎癥性改變促進了心房顫動的復發。盡管炎癥并不是觸發心房顫動復發的唯一因素，但靶向局部炎癥治療卻是預防心房顫動復發的一種治療方法［24］。術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，PoAF）是心血管手術后最常見的心律失常并發癥。Bagci等［25］研究了SII對ST段抬高心肌梗死病人新發心房顫動的預測能力，發現SII對ST段抬高型心肌梗死后的新發心房顫動有一定預測價值。Topal等［26］通過受試者工作特征（ROC）曲線分析發現SII的臨界值為706.7×103/mm?可預測術后新發心房顫動，敏感度為86.6%，特異性為29.3%。Selcuk等［27］研究顯示，SII是接受孤立性冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的病人PoAF發生的獨立預測因子，與NLR或PLR相比，SII對PoAF的預測能力更強。ROC曲線評估顯示，SII水平檢測PoAF的最佳值為＞807.8，敏感度為60.8%，特異性為80.9%，ROC曲線下面積（AUC）為0.710 7，同時SII在檢測PoAF時的AUC值遠高于NLR和PLR的AUC值，其研究發現PoAF病人SII明顯高于沒有PoAF病人。

4?SII與高血壓

高血壓是死亡的一個重要危險因素，由于其無癥狀的性質，可能診斷較晚。Xu等［28］研究發現，在高血壓或糖尿病病人中，SII和心血管疾病之間存在更強的正相關關系，這可能與糖尿病或高血壓病人的長期炎癥引起的內皮功能障礙、炎癥浸潤和血管重塑有關。大多數高血壓病人在第1次入院時可能會出現無癥狀的器官損傷（asymptomatic organ damage，AOD）。由高血壓引起的心臟和血管組織損傷引起的動脈粥樣硬化可導致AOD［29］。AOD達到臨界水平會導致不可逆的器官功能障礙［30］。考慮到炎癥在高血壓中的作用，SII可以很容易地通過血液參數進行評估，可以成為一種有效的預后篩查工具。有研究顯示，在新診斷的初治高血壓病人中，高SII值是AOD發生和嚴重程度的獨立預測因素［31］。血壓節律在一天中呈現雙峰一谷現象，而非杓型血壓模式，無論血壓水平是正常的還是高于正常的范圍，對心血管風險均有不利影響［32］，其可能是由于內皮損傷。Barhoumi等［33］在一項動物實驗中發現，調節性T淋巴細胞能抑制血壓升高和血管緊張素-Ⅱ介導的血管損傷。Kaya等［34］認為與非杓型高血壓病人相比，杓型高血壓病人的血小板活化增加。Cirakcioglu等［35］研究發現，高血壓病人SII與頸動脈內膜-中膜厚度有顯著關系。此外，Saylik等［36］研究發現，在初治高血壓病人中，晨峰血壓急劇升高的病人，SII水平更高。Akyüz等［37］研究發現，非杓型高血壓組SII水平較高，通過多元邏輯回歸分析得出較高的SII水平是非杓型高血壓的獨立危險因素。SII可能有助于建立一種早期治療方法，以減少心血管事件風險較高的非杓型高血壓病人的并發癥。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）病人的SII水平高于正常心室形態結構的病人，同PLR和NLR相比，對LVH的預測更強［38］。SII可以幫助研究人員篩查存在LVH的高危人群，并通過調節高血壓為LVH提供新的預防策略。

5?小結與展望

SII可作為一項簡單、檢測便捷、費用低廉、結果相對穩定、可行性與重復性好的炎癥生物指標用于預測心血管疾病的發病及預后風險，其與臨床上常見的心血管疾病的相關性仍需大規模多中心的研究進一步證實。此外，SII與一些相對少見的心血管疾病如心肌炎、心肌橋、X綜合征等是否具有相關性也值得研究，因而可以全面地了解SII在心血管疾病中的意義；同時不同民族及區域人群的SII值是否存在差異尚無定論，仍需進一步研究證實。

參考文獻：

［1］?HU B，YANG X R，XU Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Clinical Cancer Research，2014，20（23）：6212-6222.

［2］?TOYODA J，SAHARA K，MAITHEL S K，et al.Prognostic utility of systemic immune-inflammation index after resection of extrahepatic cholangiocarcinoma：results from the U.S.extrahepatic biliary malignancy consortium［J］.Annals of Surgical Oncology，2022，29（12）：7605-7614.

［3］?CHEN J H，ZHAI E T，YUAN Y J，et al.Systemic immune-inflammation index for predicting prognosis of colorectal cancer［J］.World Journal of Gastroenterology，2017，23（34）：6261-6272.

［4］?ZHOU Y X，LI W C，XIA S H，et al.Predictive value of the systemic immune inflammation index for adverse outcomes in patients with acute ischemic stroke［J］.Frontiers in Neurology，2022，13：836595.

［5］?LIBBY P.The changing landscape of atherosclerosis［J］.Nature，2021，592：524-533.

［6］?WOLF D，LEY K.Immunity and inflammation in atherosclerosis［J］.Circulation Research，2019，124（2）：315-327.

［7］?VENKATRAGHAVAN L，TAN T P，MEHTA J，et al.Neutrophil lymphocyte ratio as a predictor of systemic inflammation-A cross-sectional study in a pre-admission setting［J］.F1000 Research，2015，4：123.

［8］??SHAH A，DENAXAS S，NICHOLAS O，et al.Low eosinophil and low lymphocyte counts and the incidence of 12 cardiovascular diseases：a CALIBER cohort study［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621833/.

［9］?MASSBERG S，BRAND K，GRNER S，et al.A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation［J］.The Journal of Experimental Medicine，2002，196（7）：887-896.

［10］?DAUB K，LANGER H，SEIZER P，et al.Platelets induce differentiation of human CD34＋ progenitor cells into foam cells and endothelial cells［J］.The FASEB Journal，2006，20：E1935-E1944.

［11］?LIU Y H，YE T，CHEN L，et al.Systemic immune-inflammation index predicts the severity of coronary stenosis in patients with coronary heart disease［J］.Coronary Artery Disease，2021，32（8）：715-720.

［12］?ERDOＧAN M，ERDL M A，ZTRK S，et al.Systemic immune-inflammation index is a novel marker to predict functionally significant coronary artery stenosis［J］.Biomarkers in Medicine，2020，14（16）：1553-1561.

［13］?ZHANG F Q，NIU M，WANG L，et al.Systemic-immune-inflammation index as a promising biomarker for predicting perioperative ischemic stroke in older patients who underwent non-cardiac surgery［J］.Frontiers in Aging Neuroscience，2022，14：865244.

［14］?YANG Y L，WU C H，HSU P F，et al.Systemic immune-inflammation index（SII） predicted clinical outcome in patients with coronary artery disease［J］.European Journal of Clinical Investigation，2020，50（5）：e13230.

［15］?CHARACH G，GROSSKOPF I，ROTH A，et al.Usefulness of total lymphocyte count as predictor of outcome in patients with chronic heart failure［J］.The American Journal of Cardiology，2011，107（9）：1353-1356.

［16］?VADUGANATHAN M，AMBROSY A P，GREENE S J，et al.Predictive value of low relative lymphocyte count in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction：insights from the EVEREST trial［J］.Circulation Heart Failure，2012，5（6）：750-758.

［17］?GLEZEVA N，GILMER J F，WATSON C J，et al.A central role for monocyte-platelet interactions in heart failure［J］.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2016，21（3）：245-261.

［18］?KANDIS H，OZHAN H，ORDU S，et al.The prognostic value of mean platelet volume in decompensated heart failure［J］.Emergency Medicine Journal，2011，28（7）：575-578.

［19］?TANG Y Y，ZENG X F，FENG Y L，et al.Association of systemic immune-inflammation index with short-term mortality of congestive heart failure：a retrospective cohort study［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：753133.

［20］?YUAN M，REN F X，GAO D F.The value of SII in predicting the mortality of patients with heart failure［J］.Disease Markers，2022，2022：3455372.

［21］?MCGARRY T J，NARAYAN S M.The anatomical basis of pulmonary vein reconnection after ablation for atrial fibrillation：wounds that never felt a scar？［J］.Journal of the American College of Cardiology，2012，59（10）：939-941.

［22］?G S，S I，R V，et al.Predictive role of early recurrence of atrial fibrillation after cryoballoon ablation［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33006599/.

［23］?LUO Y Z.The systemic-immune-inflammation index predicts the recurrence of atrial fibrillation after cryomaze concomitant with mitral valve surgery［EB/OL］.［2023-02-03］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152878/.

［24］?NOMANI H，SAEI S，JOHNSTON T P，et al.The efficacy of anti-inflammatory agents in the prevention of atrial fibrillation recurrences［J］.Current Medicinal Chemistry，2021，28（1）：137-151.

［25］?BAGCI A，AKSOY F.Systemic immune-inflammation index predicts new-onset atrial fibrillation after ST elevation myocardial infarction［J］.Biomarkers in Medicine，2021，15（10）：731-739.

［26］?TOPAL D，KORKMAZ U T K，VELIOGLU Y，et al.Systemic immune-inflammation index as a novel predictor of atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting［J］.Revista Da Associacao Medica Brasileira，2022，68（9）：1240-1246.

［27］?SELCUK M，CINAR T，SAYLIK F，et al.Predictive value of systemic immune inflammation index for postoperative atrial fibrillation in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting［J］.Medeniyet Medical Journal，2021，36（4）：318-324.

［28］?XU M，CHEN R L，LIU L，et al.Systemic immune-inflammation index and incident cardiovascular diseases among middle-aged and elderly Chinese adults：the Dongfeng-Tongji cohort study［J］.Atherosclerosis，2021，323：20-29.

［29］?LACKLAND D T.Controlling hypertension to prevent target organ damage：perspectives from the world hypertension league president［J］.Ethnicity & Disease，2016，26（3）：267-270.

［30］?LEE R M，DICKHOUT J G，SANDOW S L.Vascular structural and functional changes：their association with causality in hypertension：models，remodeling and relevance［J］.Hypertension Research，2017，40（4）：311-323.

［31］?INANC I H，SABANOGLU C.Systemic immune-inflammation index as a predictor of asymptomatic organ damage in patients with newly diagnosed treatment-naive hypertension［J］.Revista De Investigacion Clinica，2022，74（5）：258-267.

［32］?HERMIDA R C，AYALA D E，MOJN A，et al.Blunted sleep-time relative blood pressure decline increases cardiovascular risk independent of blood pressure level-the "normotensive non-dipper" paradox［J］.Chronobiology international，2013（1/2）：30.

［33］?BARHOUMI T，KASAL D A，LI M W，et al.T regulatory lymphocytes prevent angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vascular injury［J］.Hypertension，2011，57（3）：469-476.

［34］?KAYA M G，YARLIOGLUES M，GUNEBAKMAZ O，et al.Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension［J］.Atherosclerosis，2010，209（1）：278-282.

［35］?IRAKOGLUF，YILMAZ A S.Systemic immune-inflammation index is associated with increased carotid intima-media thickness in hypertensive patients［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（6）：565-571.

［36］?SAYLIK F，SARIKAYA R.Can systemic immune-inflammation index detect the presence of exxaggerated morning blood pressure surge in newly diagnosed treatment-naive hypertensive patients？［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（8）：772-779.

［37］?AKYZ A，IIK F.Systemic immune-inflammation index：a novel predictor for non-dipper hypertension［J］.Cureus，2022，14（8）：e28176.

［38］?KARAYGT O，NURKOS G，ELIK M C.Systemic immune-inflammation index（SII） may be an effective indicator in predicting the left ventricular hypertrophy for patients diagnosed with hypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2023，37：379-385.

（收稿日期：2023-02-15）

（本文編輯王麗）