多巴絲肼聯合己酮可可堿序貫治療早期帕金森病的臨床研究

王少穎 高潔 李寧 王莉迪 劉明 劉俐杰 王青青 李凈兵 劉翠青

基金項目?2022年度河北省醫學科學研究課題（No.20220799）

作者單位?河北省第八人民醫院（石家莊 050000）

通訊作者?高潔，E-mail：603454337@163.com

引用信息?王少穎，高潔，李寧，等.多巴絲肼聯合己酮可可堿序貫治療早期帕金森病的臨床研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1310-1315.

摘要?目的：分析多巴絲肼聯合己酮可可堿序貫治療早期帕金森病（PD）的臨床療效及其對病人腦血流動力學、血管內皮功能和血清白細胞介素（IL）-17、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平的影響。方法：選取2020年3月—2022年3月我院收治的98例早期PD病人，按隨機數字表法分為兩組，各49例。對照組給予多巴絲肼片治療，觀察組在對照組基礎上聯合己酮可可堿序貫治療。連續治療14周后統計兩組每日總“關”期時間、多巴絲肼用量及副反應情況，并評價兩組運動功能狀況。比較治療前后兩組頸總動脈血流動力學參數［平均流速（Vm）、阻力指數（RI）、搏動指數（PI）］、血清血管內皮功能指標［內皮素-1（ET-1）、前列環素（PGI2）、一氧化氮（NO）］以及IL-17、HMGB1和MCP-1水平。結果：治療后，觀察組每日總“關”期時間縮短幅度明顯大于對照組（P＜0.05），多巴絲肼用量的增加幅度明顯小于對照組（P＜0.05），統一帕金森病評定量表（UPDRS）中Ⅲ、Ⅳ部分評分的降低幅度均明顯大于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組Hoehn-Yahr分級較治療前明顯改善（P＜0.05），觀察組優于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，治療14周后觀察組頸總動脈Vm明顯加快（P＜0.05），頸總動脈RI、PI和血清ET-1、IL-17、HMGB1、MCP-1水平均明顯降低（P＜0.05），血清PGI2和NO水平均明顯上升（P＜0.05）；對照組治療前后以上指標均無明顯改變（P＞0.05）。觀察組不良反應發生率（20.4%）明顯低于對照組（38.8%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：己酮可可堿序貫作為多巴絲肼的輔助用藥方案，對早期PD病人具有確切的臨床療效，且安全可靠，并能進一步改善腦供血和血管內皮功能以及下調血清IL-17、HMGB1、MCP-1的表達水平。

關鍵詞?帕金森病；己酮可可堿；多巴絲肼；腦血流動力學；血管內皮功能；炎癥反應

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.028

帕金森病（PD）是具有患病率高、病殘率高，以運動癥狀（震顫、姿勢平衡障礙、肌強直等）和非運動癥狀（認知、精神、睡眠、嗅覺等障礙）為臨床表現，以及病程呈慢性進展等特點的常見神經系統變性疾病。流行病學資料顯示，PD發病率男性高于女性，我國≥65歲人群患病率為1.7%，且隨著年齡增長而增高，預計到2030年患病例數將上升至500萬例，約占全世界PD總人數的50%［1-2］。早期PD［即Hoehn-Yahr分級（H-Y分級）為1.0～2.5級］病情進展更為迅速，疾病一旦發生，運動及非運動癥狀將漸進性加重，因此該時期的有效治療至關重要［3］。PD的治療以達到有效改善癥狀、減少不良反應及提高生活質量和工作能力為目標，目前尚無統一治療模式，臨床治療以多巴胺替代療法為首選。作為左旋多巴與芐絲肼的復合制劑，多巴絲肼具有起效快、可補充腦內多巴胺遞質、血腦屏障透過性大等優勢，是早期PD最基本、最有效的對癥治療藥物［4］。然而PD的發生發展并非單一因素引起，必須重視多因素作用及神經血管單元各部分的相互作用。因此，可考慮多靶點、多途徑作用的藥物聯合使用，力求獲得最佳治療效果。己酮可可堿是磷酸二酯酶抑制劑，具有改善血液流變性、減少血管阻力、促進腦氧與葡萄糖代謝等作用，主要用于腦循環的改善［5］。本研究旨在觀察多巴絲肼聯合己酮可可堿序貫治療早期PD的療效及對腦血流動力學、血管內皮功能和血清白細胞介素（IL）-17、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平的影響。現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2020年3月—2022年3月我院收治的98例早期PD病人，其中，男57例，女41例；年齡50～80（64.7±8.2）歲；病程2～10（5.1±1.4）年；H-Y分級：1.0級14例，1.5級28例，2.0級22例，2.5級34例。按隨機數字表法分為兩組。觀察組49例，男29例，女20例；年齡52～80（65.1±7.9）歲；病程2～10（5.3±1.5）年；H-Y分級：1.0級7例，1.5級15例，2.0級12例，2.5級15例。對照組49例，男28例，女21例；年齡50～79（64.2±8.4）歲；病程2～9（4.9±1.2）年；H-Y分級：1.0級7例，1.5級13例，2.0級10例，2.5級19例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批通過。

1.1.1?診斷標準

原發性PD診斷標準參照《國際運動障礙疾病協會帕金森病臨床診斷新標準（2015）》中制定的標準執行［6］。

1.1.2?納入標準

1）滿足原發性PD診斷標準；2）病情處于早期［即H-Y分級（“關”期）為1.0～2.5級］；3）年齡50～80歲；4）每日總“關”期時間＜6 h；5）病程2～10年；6）病人自愿簽訂知情同意書；7）既往無其他腦部疾患史；8）多巴絲肼使用劑量≥375 mg/d。

1.1.3?排除標準

1）PD疊加綜合征或繼發性PD綜合征；2）存在肝、腎、胃腸道、心血管系統或呼吸系統疾病；3）伴有酗酒或吸毒成癮；4）合并己酮可可堿使用禁忌證；5）患有惡性腫瘤或精神疾病；6）無法配合完成統一帕金森病評定量表（UPDRS）調查；7）既往有腦部手術或外傷史。

1.2?治療方法

對照組：予以多巴絲肼片［上海羅氏制藥生產，規格：每片0.25 g（左旋多巴200 mg、芐絲肼50 mg），國藥準字H10930198］口服治療，具體是先按病人入組前用量繼續用藥，之后于入組后的第2周、第6周、第10周、第14周根據病人病情調整用量。在此基礎上，觀察組聯合己酮可可堿序貫治療，具體是先予以己酮可可堿注射液［石藥集團歐意藥業生產，規格：2 mL（0.1 g），國藥準字H13023189］靜脈輸注治療，每次將0.1 g己酮可可堿注射液加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中混合均勻后給藥，每日2次，連用2周；后改為己酮可可堿緩釋片（石藥集團歐意藥業生產，規格：每片0.4 g，國藥準字H10970265）口服治療，每次0.4 g，每日2次，連用12周。連續治療14周后評價兩組療效。

1.3?觀察指標

1）統計兩組治療14周后每日總“關”期時間、多巴絲肼用量與基線值的差值。2）運動功能評估指標：采用H-Y分級和UPDRS中Ⅲ、Ⅳ部分評價受試者運動功能狀況。其中H-Y分級共有8個等級，等級越高則病情越嚴重［7］。UPDRS中Ⅲ部分（運動功能檢查）包含步態、腿部靈活性、手運動、強直等內容，評分為0～132分；UPDRS中Ⅳ部分（運動并發癥）主要涉及異動癥、臨床波動、其他并發癥等內容，評分為0～24分；UPDRS中Ⅲ、Ⅳ部分評分越高則運動功能越差［8］。治療前和治療14周后對每例病人各評估1次H-Y分級和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分，并計算UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分與基線值的差值。3）治療前和治療14周后使用腦血管血液動力學監測儀（上海示才生物科技有限公司生產，型號：CVHD-3000）對受檢者雙側頸總動脈血流動力學狀態進行監測，記錄參數：平均流速（Vm）、阻力指數（RI）和搏動指數（PI）。4）治療前和治療14周后抽取受試者靜脈血6 mL，并制備血清標本（3 000 r/min離心15 min）。運用酶標儀（北京普朗醫療公司，型號9602G）并按酶聯免疫吸附實驗試劑盒（購自杭州聯科生物）說明書要求檢測血清內皮素-1（ET-1）、前列環素（PGI2）、IL-17、HMGB1和MCP-1水平；使用可見分光光度計（上海棱光技術公司，型號756S型）并按硝酸還原酶法試劑盒（均購自武漢明德生物）說明書要求測定血清一氧化氮（NO）水平。

1.4?不良反應

觀察并記錄兩組不良反應（包括失眠、異動癥、低血壓、心律失常等）發生情況。

1.5?統計學處理

運用SPSS 23.0統計軟件包處理數據。定性資料以例數、百分比（%）表示

，行χ2檢驗；等級資料行Wilcoxon秩和檢驗；符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2?結?果

2.1?兩組每日總“關”期時間、多巴絲肼用量和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分基線值比較

兩組治療前每日總“關”期時間、多巴絲肼用量和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2?兩組治療后每日總“關”期時間、多巴絲肼用量與基線值差值比較

治療14周后，觀察組每日總“關”期時間縮短幅度明顯大于對照組（P＜0.05），多巴絲肼用量增加幅度明顯小于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3?兩組治療后UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分與基線值差值比較

治療14周后，觀察組UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分降低幅度均明顯大于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4?兩組治療前后H-Y分級比較

治療14周后，觀察組H-Y分級（“關”期）較治療前明顯改善（P＜0.05）；對照組治療前后變化則不明顯（P＞0.05）。兩組治療后H-Y分級比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5?兩組腦血流動力學參數水平比較

與治療前比較，治療14周后觀察組頸總動脈Vm明顯加快（P＜0.05），頸總動脈RI、PI均明顯降低（P＜0.05）；對照組治療前后頸總動脈Vm、RI、PI均無明顯改變（P＞0.05）。治療14周后，觀察組頸總動脈Vm較對照組明顯加快；RI、PI較對照組明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6?兩組治療前后組血管內皮功能指標水平比較

與治療前相比，治療14周后觀察組血清ET-1水平明顯下降（P＜0.05），血清PGI2和NO水平均明顯上升（P＜0.05）；對照組治療前后ET-1、PGI2和NO均無明顯改變（P＞0.05）。治療后，觀察組血清ET-1水平較對照組明顯下降，血清PGI2、NO水平較對照組明顯升高（P＜0.05）。詳見表6。

2.7?兩組血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平比較

觀察組治療14周后血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平均較治療前明顯下降（P＜0.05）；對照組治療前后IL-17、HMGB1、MCP-1水平均無明顯變化（P＞0.05）。治療14周后，觀察組血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平均較對照組降低（P＜0.05）。詳見表7。

2.8?兩組不良反應發生情況比較

觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2＝3.967，P＝0.046），詳見表8。研究對象均無其他嚴重不良事件發生。

3?討?論

PD作為繼腫瘤、心腦血管病之后中老年人的“第三大殺手”，已成為人口與健康領域中廣泛關注的熱點問題。該病以黑質多巴胺能神經元漸進性變性丟失為主要病理改變，其詳細發病機制尚未清晰，年齡、環境、氧化應激、遺傳、線粒體功能障礙、免疫炎癥反應及α-突觸核蛋白（α-Syn）調控異常等均可能參與了多巴胺能神經元的變性死亡過程［9］。多巴絲肼是臨床常用的復方左旋多巴藥物，其中左旋多巴作為多巴胺前體藥，可替代不能透過血腦屏障的多巴胺進入中樞神經系統，并發生快速脫羧反應生成多巴胺；而作為外周脫羧酶抑制劑，芐絲肼則能對腦外組織中左旋多巴的脫羧反應加以抑制，以此減少相關不良反應。此外，近年來研究表明，神經血管單元（包括神經元、神經膠質細胞、微血管內皮細胞、細胞外基質等）各部分緊密相連共同維持血腦屏障滲透性、腦血流量及腦內穩態，而神經血管單元穩態失衡和功能障礙可能是PD發生和發展的重要原因［10］。因此，針對早期PD治療采取單一細胞內途徑或細胞類型的療效有限，通過有效改善多巴胺能神經元內環境以阻礙其進行性變性很有可能成為藥物治療的新靶點，以及對抗左旋多巴藥物副作用的新思路。己酮可可堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，具有提高血液流動性、修復腦血管內皮損傷、擴張血管、抗炎、增加組織帶氧能力等多重藥理作用，從而能有效改善腦血管微循環及神經血管單元功能障礙，促進早期PD病情減輕［11］。動物實驗發現，己酮可可堿可能通過減輕氧化應激反應，對多巴胺能神經元起保護作用［12］。另外，為減少己酮可可堿的不良反應，此次研究中采用序貫治療（即靜脈應用己酮可可堿注射液2周與口服己酮可可堿緩釋片12周）以增加用藥安全性及鞏固治療效果。本研究結果顯示，治療14周后觀察組每日總“關”期時間的縮短幅度明顯大于對照組，多巴絲肼用量的增加幅度明顯小于對照組，H-Y分級明顯優于對照組，UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分的降低幅度明顯大于對照組，提示聯合己酮可可堿序貫治療比單用多巴絲肼能有效縮短早期PD病人每日“關”期時間，減小多巴絲肼用量的增加幅度，改善運動功能，減緩病情進展。同時本研究發現，己酮可可堿序貫使用并未明顯增加早期PD病人不良反應的發生風險，反而能大幅降低病人治療相關副反應的發生率，究其原因可能與左旋多巴用量增加幅度下降有關。可見，己酮可可堿序貫聯合多巴絲肼治療早期PD是安全、有效且可靠的。

相關文獻表明，大腦皮質區域血流灌注障礙、腦白質損害、黑質致密部微血管改變及鐵沉積等因素可導致PD病人腦血流動力學異常，黑質處發生缺血、缺氧，從而引起一系列炎性改變、小膠質細胞激活、氧化應激反應、局部腦組織微循環障礙及血腦屏障破壞，影響局部腦組織能量輸送和神經元代謝，促使多巴胺能神經元退化、壞死，加重PD病情的發展［13］。研究顯示，PD病人腦血流動力學主要表現為Vm減慢，RI、PI增加，即病人腦血流速度下降，腦血管阻力增大、順應性降低［14］。本研究顯示，治療14周后觀察組頸總動脈Vm明顯快于對照組，頸總動脈RI、PI均明顯低于對照組，提示多巴絲肼聯合己酮可可堿序貫治療早期PD在改善病人腦血流動力學方面更具優勢。藥理研究表明，己酮可可堿能通過阻止微血管收縮、升高三磷酸腺苷量而增強紅細胞變形能力、提高抗凝血酶Ⅱ水平、減少過氧化物釋放、刺激纖維蛋白溶酶原活化因子釋放、抑制血小板活化因子釋放等途徑，發揮抗凝、降低血液黏度、增加血液流動性、促纖溶及擴血管的作用，進而改善腦部血液循環，增加毛細血管和動脈血流量，降低血管阻力，提高順應性［15］。故推測對腦血流動力學異常的糾正是備能夠己酮可可堿在早期PD治療中發揮良好效果的關鍵機制之一。

血管內皮功能障礙是導致PD發生、發展的重要環節，其中內皮介導的PGI2、NO合成障礙及ET-1與PGI2、NO的平衡失調，是血管內皮功能紊亂的重要原因［16］。由于PD病人存在腦血管內皮細胞損傷，導致依賴內皮細胞產生的ET-1增多，血管收縮增強；而PGI2和NO釋放減少，致使擴血管及血管內皮功能保護作用減弱，從而引起血管病理性收縮與痙攣及局部腦組織血流灌注降低，加重腦組織缺氧，誘發炎癥及氧化應激反應，影響血腦屏障對物質的吸收與轉運，產生神經元毒性，促使多巴胺能神經元的損傷與凋亡。有文獻顯示，己酮可可堿能有效降低腦梗死病人血中ET-1水平，并提高其血中NO濃度，以保護血管內皮，進而起到神經保護作用［17］。本研究中，治療14周后觀察組血清ET-1水平明顯低于對照組，而血清PGI2、NO水平均明顯高于對照組，提示聯合己酮可可堿序貫和多巴絲肼治療早期PD能有效緩解病人血管內皮功能障礙。究其原因，與己酮可可堿具有糾正血管內皮功能紊亂、抗炎、改善腦血流動力學的作用密切相關。

免疫炎癥反應已被證明是包括PD在內的多種神經退行性疾病的重要發病機制。IL-17是重要的促炎因子，在PD病人多巴胺能神經元缺失引起α-Syn大量釋放并影響外周免疫系統后，其水平隨著輔助性T細胞17（Th17）的增殖分化而上升，可通過增加其他炎性因子和趨化因子的表達，加重神經系統炎癥，加劇多巴胺能神經元的損傷與丟失，從而導致惡性循環［18］。HMGB1為重要的核內非組蛋白，當腦組織細胞受損時由核內釋放至胞外，通過激活Toll樣受體4（TLR-4）/核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路引發炎癥反應，其作為晚期炎癥介質，在維持和放大炎性反應中發揮重要作用，參與了PD的神經性炎癥發展過程［19］。MCP-1屬于典型的趨化因子，在腦內多由神經元和神經膠質細胞產生，其與CC趨化因子受體-2（CCR-2）結合能調控單核細胞、小膠質細胞募集與活化，增強炎性細胞在中樞神經系統中的浸潤能力，與PD炎癥反應起始階段關系密切［20］。Badawi等［21］研究顯示，己酮可可堿可通過下調TLR-4、HMGB1等炎性介質表達，減少海馬β淀粉樣蛋白（Aβ）等毒性蛋白質的表達，從而逆轉海馬神經元的丟失，在腦部疾病中顯示出神經保護潛力。本研究中，治療14周后觀察組血清IL-17、HMGB1和MCP-1水平下降程度均較對照組明顯（P＜0.05）。提示早期PD應用己酮可可堿序貫聯合多巴絲肼治療能更有效地減輕機體炎癥反應。分析原因，與己酮可可堿的直接抗炎作用以及腦血液循環和血管內皮功能障礙的改善有關。

綜上所述，己酮可可堿序貫作為多巴絲肼的輔助用藥方案，對早期PD病人具有確切的臨床療效，且安全性較好，并能進一步糾正腦血流動力學異常和血管內皮功能障礙以及下調血清IL-17、HMGB1、MCP-1的表達水平。

參考文獻：

［1］?ZHANG Z X，ROMAN G C，HONG Z，et al.Parkinson′s disease in China：prevalence in Beijing，Xian，and Shanghai［J］.Lancet，2005，365（9459）：595-597.

［2］?LI G，MA J F，CUI S S，et al.Parkinson′s disease in China：a forty-year growing track of bedside work［J］.Translational Neurodegeneration，2019，8：22.

［3］?肖雪洋，胡琳珍.帕金森發病機制及其最新治療策略［J］.湖北大學學報（自然科學版），2021，43（5）：514-521.

［4］?BABA Y，FUTAMURA A，KINNO R，et al.The relationship between the distinct ratios of benserazide and carbidopa to levodopa and motor complications in Parkinson′s disease：a retrospective cohort study［J］.Journal of the Neurological Sciences，2022，437：120263.

［5］?張小喜，成紅學，邵春香.己酮可可堿輔助治療急性腦梗死的效果［J］.河南醫學研究，2021，30（25）：4753-4755.

［6］?POSTUMA R B，BERG D，STERN M，et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson′s disease［J］.Movement Disorders，2015，30（12）：1591-1601.

［7］?HOEHN M M，YAHR M D.Parkinsonism：onset，progression and mortality［J］.Neurology，1967，17（5）：427-442.

［8］?GOETZ C G，TILLEY B C，SHAFTMAN S R，et al.Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson′s Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）：scale presentation and clinimetric testing results［J］.Movement Disorders，2008，23（15）：2129-2170.

［9］?焦倩，姜宏.帕金森病病因與發病機制研究現狀及其診治意義［J］.青島大學學報（醫學版），2021，57（2）：159-162.

［10］?IVANIDZE J，SKAFIDA M，PANDYA S，et al.Molecular imaging of striatal dopaminergic neuronal loss and the neurovascular unit in parkinson disease［J］.Frontiers in Neuroscience，2020，14：528809.

［11］?王玉.己酮可可堿對衰老相關神經行為缺陷的改善作用及其機制［D］.石家莊：河北醫科大學，2021.

［12］?WANG Y，KANG Y X，QI C X，et al.Pentoxifylline enhances antioxidative capability and promotes mitochondrial biogenesis for improving age-related behavioral deficits［J］.Aging，2020，12（24）：25487-25504.

［13］?劉昕，潘玉君.腦血流灌注影響因素與帕金森病相關性研究進展［J］.臨床神經病學雜志，2021，34（6）：476-478.

［14］?BRISSON ?R ??T，DE CSSIA??LEITE FERNANDES??R，FULGNCIO DE LIMA ARRUDA J，et al.Ultrasonographic changes in brain hemodynamics in patients with Parkinson′s disease and risk factors for cerebrovascular disease：a pilot study［J］.Parkinson′s Disease，2021，2021：1713496.

［15］?張詞俠，張桂林，李志勇，等.己酮可可堿的藥理特性和治療用途的研究

進展［J］.中國臨床藥理學雜志，2008，24（1）：74-77.

［16］?徐浩剛，陳正平，夏秋鈺，等.多巴絲肼片聯合銀杏葉提取物對老年帕金森病病人黑質神經元細胞因子、血管活性物質及抗氧化物的影響［J］.實用老年醫學，2019，33（7）：680-683.

［17］?劉雪松，李雪，張帥.己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效研究［J］.實用中西醫結合臨床，2022，22（3）：103-106.

［18］?STORELLI E，CASSINA N，RASINI E，et al.Do Th17 lymphocytes and IL-17 contribute to Parkinson′s disease？ A systematic review of available evidence［J］.Frontiers in Neurology，2019，10：13.

［19］?陳建明，黃鸝麗，宋小娜，等.血清DEC1、HMGB1及AngⅡ水平與帕金森病認知功能障礙及預后的相關性研究［J］.實驗與檢驗醫學，2020，38（3）：537-539;602.

［20］?尤雪梅，種亞楠，狄海莉，等.帕金森患者血清MCP-1、CCR2水平與病情嚴重程度的關系［J］.海南醫學，2021，32（10）：1238-1241.

［21］?BADAWI G A，SHOKR M M，ZAKI H F，et al.Pentoxifylline prevents epileptic seizure via modulating HMGB1/RAGE/TLR4 signalling pathway and improves memory in pentylenetetrazol kindling rats［J］.Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology，2021，48（8）：1111-1124.

（收稿日期：2022-07-27）

（本文編輯王麗）