SIRT1在蛛網膜下腔出血后腦損傷機制中的作用研究進展

伊宏芳 馮杰

作者單位?1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西醫科大學第一醫院（太原 030001）

通訊作者?馮杰，E-mail：29945188@qq.com

引用信息?伊宏芳，馮杰.SIRT1在蛛網膜下腔出血后腦損傷機制中的作用研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1278-1282.

摘要?蛛網膜下腔出血（SAH）是一種致命的腦血管疾病，死亡率很高。SAH后出現多種病理生理過程，促進腦損傷的發生發展，導致神經功能障礙。SAH預后不良與早期腦損傷和遲發性腦缺血密切相關。目前認為預防早期腦損傷和遲發性腦缺血對改善SAH預后非常重要。近年來，研究發現沉默信息調節因子2相關酶1（SIRT1）在預防實驗動物SAH誘導的早期腦損傷和遲發性腦損傷中發揮了重要作用，本研究就其在SAH中發揮的作用進行綜述。

關鍵詞?蛛網膜下腔出血；腦損傷；沉默信息調節因子2相關酶1；機制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.021

蛛網膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）是由于顱內血管破裂，血液直接流入蛛網膜下腔的一種出血性腦卒中，主要由顱內動脈瘤破裂引起，死亡率很高。SAH后出現多種病理生理過程，促進腦損傷的發生發展，導致神經功能障礙。SAH預后不良與早期腦損傷（early brain injury，EBI）和遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）密切相關。EBI在出血后72 h內發生，是復雜的病理過程，蛛網膜下腔血液外滲導致顱內壓突然升高，腦灌注下降，自主調節

功能受損。嚴重時，腦缺血缺氧后神經細胞死亡和內皮細胞損傷，導致細胞毒性水腫和血腦屏障破壞，進一步加重血管源性水腫的發展。此外微循環衰竭、微血栓形成、離子穩態改變、興奮毒性、氧化應激、炎癥反應也參與了EBI的病理生理過程［1］。DCI是影響SAH預后的常見并發癥，臨床主要表現為新發局灶性神經功能損害或昏迷，可導致病人病情惡化速度加快、預后不良，其病理機制與腦大動脈血管痙攣和微循環缺陷（包括自身調節功能障礙、微血管血栓形成和炎癥）等有關，也與EBI相關［2］。近年來，研究發現上調沉默信息調節因子2相關酶1（SIRT1）可以減輕實驗動物SAH后的EBI和DCI，進而改善其預后。現就其相關機制進行闡述，以期為SAH提供新的治療思路。

1?SIRT1概述

SIRT1是沉默調節因子（SIRTs）中的一員，SIRTs是一類依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）的脫乙酰酶，在哺乳動物中包含7個SIRTs家族成員，從SIRT1到SIRT7。

SIRT1廣泛表達于各種組織，如肝臟、肌肉、脂肪、大腦等。在哺乳動物細胞中，SIRT1位于細胞核和細胞質中，細胞核內SIRT1通過促進蛋白脫乙酰化和調節DNA甲基化調節轉錄過程。細胞質內SIRT1參與調節各種細胞過程，如細胞凋亡、氧化應激、自噬、內質網應激和有絲分裂［3］。研究發現，SIRT1在腦損傷疾病如創傷性顱腦損傷［4］、缺血性腦損傷［5］、SAH中發揮神經保護作用。

2?SIRT1在SAH中的作用及相關機制

在腦組織中，SIRT1主要在神經元和小膠質細胞中表達，SAH發病 24 h后，SIRT1在神經元和小膠質細胞中的表達可增強［6］。在SAH動物模型中，上調SIRT1表達或使用SIRT1激動劑可以減輕實驗動物受損腦組織的氧化應激、神經炎癥、腦水腫，減輕腦細胞死亡，減輕早期的神經功能損害［?7］，促進SAH動物受損神經功能的長期恢復［8］，而給予SIRT1抑制劑則加重了實驗動物的血腦屏障的破壞。促進氧化應激、神經炎癥、腦水腫、神經功能的惡化［9］，SIRT1在SAH后發揮內源性腦保護作用。研究也發現，許多可以改善SAH腦損傷的藥物，例如蝦青素［10］、白藜蘆醇［11］、環黃芪醇［12］等，都可以通過上調SIRT1后激活相關通路來減輕實驗動物SAH的腦損傷。

2.1?SIRT1可以減輕神經炎癥

2.1.1?調節小膠質細胞極化

小膠質細胞是SAH后重要的固有免疫細胞，在一定環境的刺激下，小膠質細胞可激活為兩種狀態，分別為經典激活型（M1表型）和替代激活型（M2表型），分別發揮不同的作用，這一過程稱為極化。小膠質細胞的M1表型有利于促進炎性細胞因子釋放，從而加劇神經損傷，而M2表型可以產生抗炎因子，抑制炎癥，有助于神經修復，二者也可以相互轉化。小膠質細胞在SAH后出現從M1表型動態極化為M2表型，M1型小膠質細胞在SAH后1 d急劇增加，促炎因子例如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達顯著增加，在SAH晚期5～10 d，則以M2型小膠質細胞抗炎為主，抗炎因子例如白細胞介素-4（IL-4）、轉化生長因子-β（TGF-β）顯著增加［13］。相關研究表明，抑制小膠質細胞M1表型極化并促進從M1表型向M2表型的轉變可顯著改善SAH后的神經炎癥并改善神經預后［14］。使用SIRT1激動劑SRT1720可以減少大鼠SAH后M1型小膠質細胞的數量，顯著增加了M2型小膠質細胞，進而改善由小細胞極化引起的炎癥反應，改善神經功能，在SAH前使用SIRT1抑制劑EX527預處理，可抑制SAH后SIRT1表達，并誘導M1型小膠質細胞極化，也逆轉了SRT1720對SAH后M1/M2小膠質細胞極化的影響［15］。這說明SIRT1能夠調節SAH后小膠質細胞極化，抑制M1型小膠質細胞，增加M2型小膠質細胞，促進M1型向M2型轉化，但SIRT1激活調節小膠質細胞極化的具體機制尚不清楚。

2.1.2?抑制NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥小體

炎癥小體是固有免疫調節元件，可驅動許多疾病狀態的無菌炎癥特征。在損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和其他刺激物存在的情況下，炎性小體通過調節促炎細胞因子的翻譯后過程，負責免疫反應的增殖。抑制炎癥小體可以阻止炎癥級聯反應早期的信號轉導和傳播。NLRP3炎癥小體是其中的一種，在活化后與銜接蛋白ASC和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）復合，以調節白細胞介素-1β（IL-1β）的表達［16］，在生理條件下NLRP3炎癥小體的基礎水平較低，SAH后，實驗動物腦組織的NLRP3顯著升高［15］，NLRP3炎性體在SAH誘導的神經炎癥和小膠質細胞反應性中發揮重要作用，導致SAH后血管功能障礙。抑制NLRP3的激活，減少了IL-1β的表達和SAH后小膠質細胞形態的改變，可以減輕SAH后神經炎癥［17］。有研究表明，上調SIRT1可以在大鼠SAH后抑制NLRP3炎癥小體激活［15］。薯蕷皂苷可以增加SAH后實驗動物腦組織中SIRT1的表達，抑制NLRP3炎癥小體信號傳導激活，并且減輕了SAH后的神經炎癥，而SIRT1抑制劑EX527則消除了薯蕷皂苷誘導的SIRT1上調，并抵消了其對NLRP3炎癥小體激活的抑制作用，逆轉了薯蕷皂苷對SAH的保護作用［18］。SIRT1可以抑制NLRP3炎癥小體，其機制需進一步研究完善。

2.1.3?SIRT1抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路

HMGB1參與SAH的炎癥反應，HMGB1的核質易位和胞外分泌增加，可以激活下游的NF-κB，調控NF-κB介導的炎癥過程，促進促炎因子的表達［19］，抑制HMGB1/NF-κB通路可以改善SAH的神經炎癥。研究表明，SIRT1可以通過將HMGB1保持在去乙酰（非活性）狀態來抑制HMGB1轉錄和細胞外分泌，抑制HMGB1/NF-κB通路。齊墩果酸可通過激活SIRT1，減少HMGB1的乙酰化，抑制HMGB1從細胞核向細胞質的轉移，并降低血清HMGB1的水平發揮抗炎作用，減輕SAH后的EBI［20］。另外，SIRT1也可以直接調節NF-κB介導炎癥過程的通路，SIRT1能夠將NF-κB家族中的p65亞基的賴氨酸310脫乙酰化，影響其轉錄活性并降低其抗凋亡和促炎靶基因的表達［21］。有關研究發現，咯利普蘭可以上調SIRT1抑制NF-κB的激活，來減輕SAH大鼠模型的神經炎癥［22］。此外，小檗堿可以通過激活SIRT1，抑制大鼠SAH模型的HMGB1/NF-κB通路及其介導的神經炎癥反應，來減輕腦損傷

［23］。這些結果表明，SIRT1可通過抑制HMGB1/NF-κB通路及其介導的炎癥反應，改善腦損傷。

2.1.4?SIRT1抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）信號通路

TLR4是一種重要的先天免疫受體，TLR4介導的信號通路在SAH后炎癥反應的發病機制中具有重要作用。大鼠SAH后，小膠質細胞中的TLR4蛋白顯著升高，Zhang等［10］研究發現，蝦青素可以通過上調 SIRT1抑制SAH后的TLR4信號通路，SIRT1特異性抑制劑 sirtinol逆轉蝦青素對TLR4激活和隨后的神經保護作用的抑制作用。該實驗也發現，蝦青素激活SIRT1后，降低了SAH大鼠細胞中的HMGB1水平，減少了NF-κB p65核易位［24］。有關研究表明，細胞外HMGB1與跨膜TLR4結合，并通過髓細胞分化初級反應蛋白88（MyD88）依賴性通路激活NF-κB，并誘導一系列促炎因子從而加劇SAH引起的腦損傷［24］，但SIRT1抑制TLR4是否通過HMGB1/NF-κB調節尚不清楚，需要進一步的研究。

2.2?SIRT1可以抑制鐵死亡

鐵死亡是一種由過量自由基誘導的新的調節性細胞死亡［25］?，其本質是脂質過氧化積累，伴隨著鐵超載［26］。鐵死亡細胞獨特的形態學特征是線粒體萎縮，線粒體膜密度增加。相關研究表明，鐵死亡參與了SAH的EBI，減少脂質過氧化，抑制鐵死亡可以減輕SAH后的脂質過氧化［27］，減輕腦損傷。長鏈脂酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是參與鐵死亡的一種重要的酶，通過產生氧化磷脂酰乙醇胺觸發鐵死亡，是細胞啟動鐵死亡的預測因子。而谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4 ，GPX4）是一種公認的鐵死亡門控蛋白，在減少脂質過氧化方面至關重要。鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）是一種參與鐵死亡過程的抗氧化調節物，FSP1可以催化NADPH再生輔酶Q10（CoQ10），捕獲脂質過氧化物［28］抑制鐵死亡。Yuan等［29］研究發現，小鼠SAH后早期腦組織大量脂質化累積，24 h后SAH組較假手術組腦組織中ACSL4的表達顯著增加，而GPX4、FSP1、CoQ10水平則明顯降低，使用白藜蘆醇后，可以上調SIRT1的表達，增加GPX4、FSP1和CoQ10水平，還顯著降低了氧合血紅蛋白刺激的體外實驗中的海馬神經元HT-22細胞的脂質過氧化水平，而給予SIRT1特異性抑制劑SEL后，改變則與前者相反。可見SIRT1可能是SAH后抑制鐵死亡的一個新的治療靶點，但具體的調節機制尚需進一步的研究確定。

2.3?SIRT1可以減輕氧化應激

氧化應激是體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態，由機體產生活性氧（ROS）過多而不能及時清除所導致，過剩的ROS也會導致線粒體破壞，從而導致更多ROS的產生，形成惡性循環，也會誘導細胞凋亡，研究表明SIRT1具有減輕SAH誘導的氧化應激的能力。

2.3.1?SIRT1激活核因子紅細胞生成素2相關因子2（Nrf2）通路

Nrf2是一種保守的堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，可誘導各種基因表達以對抗氧化應激或激活抗氧化反應，正常情況下Nrf2主要位于細胞質中，并由Kelch樣ECH相關蛋白1（epoxy chloropropane Kelch sample related protein-1，Keapl）錨定。一旦細胞受到氧化應激等刺激，Nrf2就會從Keapl中分離出來，轉移到細胞核中，并與抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）結合，隨后誘導抗氧化酶例如血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達，以對抗氧化應激或激活抗氧化反應，激活Nrf2可以減輕SAH動物模型的氧化應激［30］。上調SIRT1可以促進SAH后Nrf2的激活，增加Nrf2在細胞核及總表達，增加Nrf2的核/質比率，促進HO-1、SOD的表達［31］。異甘草素可以促進SAH后實驗動物腦組織中Nrf2和SIRT1的表達，使用ML385抑制Nrf2信號逆轉了異甘草素對SAH的抗氧化和神經保護作用。SIRT1抑制劑EX527也可抑制異甘草素誘導SIRT1上調和Nrf2激活，并減弱異甘草素的抗氧化和腦保護作用［32］，可見異甘草素可以上調SIRT1激活Nrf2通路減輕SAH后的氧化應激，發揮神經保護作用。白藜蘆醇類似物紫檀芪［7］、丹酚酸B［31］?也可以通過上調SIRT1，激活Nrf2信號通路，促進Nrf2核易位來減輕SAH誘發的氧化損傷。

2.3.2?SIRT1使叉頭狀轉錄因子O1（FoxO1）去乙酰化

FoxO1可以誘導多個基因來調節氧化防御，例如SOD和過氧化氫酶（CAT）的表達，從而保持生物氧化還原穩態。FoxO1的轉錄活性可以通過多種翻譯后的乙酰化來調節。作為 FoxO1的上游介質，SIRT1使FoxO1去乙酰化以增加 FoxO1 DNA結合并誘導FoxO1靶基因的表達以改善腦組織的氧化損傷。Zhang等［33］在研究巖藻黃素（Fx）減輕SAH誘導的氧化應激的作用時，發現Fx可以通過上調SIRT1使得FoxO1去乙酰化，抑制SAH后的氧化損傷和腦損傷。而選擇性SIRT1抑制劑EX527顯著降低了實驗動物腦組織中Fx誘導的SIRT1激活，并增加了乙酰化FoxO1（Ac-FoxO1）蛋白質水平，消除了SAH后Fx的抗氧化作用。由此可見，Fx可以通過激活SIRT1減輕SAH的氧化應激。SRT1720可以在體內體外減少Ac-FoxO1［15］，SIRT1激活劑3（SIRT1 activator 3，A3）可以減輕SAH大鼠模型Ac-FoxO1，減輕氧化應激［6］。環黃芪醇［12］、丹酚酸B［31］也可以通過上調SIRT1，使FoxO1去乙酰化來減輕實驗動物SAH后腦組織的氧化應激。

2.3.3?SIRT1激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物-1α（PGC-1α）

PGC-1α是線粒體生物發生、代謝和抗氧化防御的主要調節器，可以通過誘導內源性抗氧化酶清除自由基過度生成［34］，減少神經元凋亡，提高神經元存活率。SIRT1可以使PGC-1α去乙酰化并促進PGC-1α的轉錄活性［35］。研究發現，喬松素可以增強大鼠SAH后腦組織中SIRT1、PGC-1α的表達，減輕腦組織的脂質過氧化，升高內源性抗氧化酶活性，進而改善神經細胞凋亡和功能障礙，改善實驗大鼠神經行為功能，而SIRT1抑制劑EX-527可以逆轉這些改變［36］。因此，SIRT1可以激活PGC-1α，減輕SAH后的氧化應激。

2.3.4?SIRT1抑制p66Shc

p66shc是ShcA基因表達的銜接蛋白中的一種亞型，是一種氧化還原酶，可以刺激ROS的生成并誘導線粒體凋亡途徑，促進p66Shc過表達可增強氧化應激對細胞的損傷。SIRT1使結合P66Shc啟動子區的組蛋白H3′完全去乙酰化，從而抑制p66Shc的轉錄和表達［37］。有研究發現，鼠尾草酸可以通過上調SIRT1抑制p66Shc減輕SAH誘導的氧化應激和細胞凋亡，大鼠SAH后1～3 h，腦組織中p66Shc表達降低，6 h后逐漸升高，24 h達到高峰，24 h后腦組織中，ROS明顯升高，抗凋亡相關蛋白降低，凋亡相關蛋白顯著升高，給予鼠尾草酸可以上調SAH大鼠腦組織中的SIRT1及下調p66Shc的表達，降低ROS，抑制神經元凋亡，而予以SIRT1抑制劑sirtinol則可以消除鼠尾草酸對SAH后SIRT1的上調及p66sc的下調，抑制抗凋亡作用。可見SIRT1可以下調p66Shc，減輕SAH誘導的氧化應激，減輕神經元凋亡［38］。

2.4?SIRT1可以減輕DCI

DCI是SAH后預后不良的主要原因，DCI是由大動脈血管痙攣和微循環障礙共同引起的多因素過程［39］。研究發現，早期的缺氧預處理可以阻止實驗性SAH后的血管痙攣并顯著改善了神經預后。Vellimana等［11］研究發現，缺氧預處理后小鼠腦組織中SIRT1 mRNA和蛋白表達早期上調，給予SIRT1抑制劑EX-527阻斷了缺氧預處理對神經血管的保護作用，SIRT1可能是作為缺氧預處理誘導的神經血管保護的啟動子；該項實驗也發現，白藜蘆醇可以通過上調SIRT1減輕SAH誘導的血管痙攣；后續的研究中發現缺氧預處理不僅可以防止SAH誘導的腦血管痙攣，還可以通過減少血栓形成在微循環水平上提供保護作用，缺氧預處理對SAH的保護依賴于SIRT1，在SIRT1陰性和EX527處理的SAH小鼠模型中上述保護作用消失。SIRT1的過表達模擬了缺氧預處理提供的DCI保護，該項實驗也發現，白藜蘆醇可以通過上調SIRT1減輕SAH誘導的微血管血栓形成［40］。另外，實驗性的SAH會導致功能性連接的顯著缺陷，研究表明缺氧預處理和白藜蘆醇對SAH后的功能鏈接缺陷的保護作用也依賴于SIRT1［41］。可見上調SIRT1可能也是預防或治療DCI的靶點。

3?小?結

SIRT1在SAH后發揮著神經保護作用，并且受到越來越多的關注。目前已發現SIRT1可以通過減輕神經炎癥、減輕氧化應激、抑制鐵死亡、減少微血栓形成等改善實驗動物SAH后的腦損傷，許多藥物也可以通過上調SIRT1在SAH實驗動物中發揮保護作用，改善EBI和DCI。SIRT1可能成為SAH的一個治療靶點，但具體的調控通路尚不明確，需要進一步的研究。目前針對SIRT1在SAH中的研究仍處于實驗階段，還需不斷對SIRT1在SAH的作用及其確切作用機制進行深入研究，為防治SAH后的腦損傷提供新的途徑。

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（收稿日期：2023-02-27）

（本文編輯 王麗）