3例以不同癥狀慢性起病的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病臨床特點(diǎn)分析

高雅 郭彤彤 李海婷 杜曉萍 王瓊 王慧芳

作者單位?山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）

通訊作者?王慧芳，E-mail：24681961@qq.com

引用信息?高雅，郭彤彤，李海婷，等.3例以不同癥狀慢性起病的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病臨床特點(diǎn)分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1341-1344.

摘要?目的：探討以不同癥狀慢性起病的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形細(xì)胞病的臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析2021年7月1日—2022年6月1日山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治并確診的3例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病病人的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查、影像學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查及治療轉(zhuǎn)歸等資料。結(jié)果：3例病人年齡分別為17，41，47歲，男女比例為2∶1。2例病人（病例1，3）有感冒樣前驅(qū)癥狀。起病癥狀多樣，表現(xiàn)為雙下肢無力，發(fā)作性抽搐，以及排尿困難伴尿潴留。3例病人均為慢性病程，癥狀進(jìn)行性加重。腦脊液分析發(fā)現(xiàn)1例病人（病例3）腦脊液壓力增高（250 mmH2O），2例病人（病例1，3）蛋白增高。2例病人（病例2，3）腦電圖監(jiān)測提示慢波活動。頭顱和脊髓強(qiáng)化磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)2例病人（病例1，2）出現(xiàn)腦室旁放射狀異常信號影，1例病人（病例2）出現(xiàn)雙側(cè)海馬信號增高，1例病人（病例3）脊髓斑片信號影。自身免疫性腦炎和副腫瘤抗體譜檢測提示血和腦脊液中GFAP抗體陽性。3例病人腫瘤篩查未見異常。所有病人均滿足自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的診斷，治療方面給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，隨訪4～12個月（平均7個月），2例病人（病例2，3）癥狀完全消失，復(fù)查MRI病灶縮小，血和腦脊液中GFAP抗體滴度下降或轉(zhuǎn)陰，1例病人（病例1）癥狀亦有不同程度緩解，但遺留雙下肢疼痛。隨訪過程中3例病人均未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。結(jié)論：自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病可慢性起病，癥狀復(fù)雜多樣。臨床中對于可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病需完善GFAP抗體檢測，警惕自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的可能。

關(guān)鍵詞?自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病；慢性起病；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；臨床特點(diǎn)；免疫治療

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.036

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形細(xì)胞病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，在2016年被Fang等［1］提出。其臨床特征主要為腦膜炎、腦炎、脊髓炎和視乳頭炎或上述炎癥的組合，通常伴有卵巢畸胎瘤［2］。既往研究報道該病常以急性或亞急性起

病［1-3］，慢性起病極為罕見。本研究介紹了在臨床實(shí)踐中所診斷的3例以慢性起病且起病形式多樣的自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病病人的臨床特征，旨在提示臨床醫(yī)師不能忽視以慢性起病的自身免疫性疾病，以及增加對自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病臨床表型多樣性的認(rèn)識。

1?資料與方法

1.1?對象

回顧性分析2021年7月1日—2022年6月1日由山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治并確診的3例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、脊髓炎及視乳頭炎或上述癥狀的組合；2）血清或腦脊液GFAP-IgG陽性［1］。

1.2?研究方法

1.2.1?資料收集

收集并分析病人的人口學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查、影像學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查和治療等資料。

1.2.2?抗體檢測

采用IgG抗體檢測試劑盒通過基于細(xì)胞底物（cell based assay，CBA）的間接免疫熒光法對病人血清及腦脊液的自身免疫性腦炎抗體譜、抗GFAP抗體、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體進(jìn)行檢測；采用IgG抗體檢測試劑盒通過免疫印跡法對病人血清及腦脊液神經(jīng)副腫瘤抗體譜進(jìn)行檢測。

2?結(jié)?果

2.1?臨床特征

病人中男女比為2∶1，年齡17～47歲，均為慢性起病。其中2例有前驅(qū)感染史，均表現(xiàn)為流涕，病人首發(fā)癥狀分別為雙下肢無力，發(fā)作性抽搐及排尿困難、尿潴留。伴隨癥狀：2例病人（病例1，3）出現(xiàn)頭痛，2例病人（病例1，3）出現(xiàn)精神障礙，1例病人（病例2）出現(xiàn)認(rèn)知障礙和意識障礙，2例病人（病例1，3）出現(xiàn)肢體震顫，1例病人（病例1）出現(xiàn)肢體麻木，1例病人（病例2）出現(xiàn)頸段以下針刺覺減退，1例病人（病例3）出現(xiàn)皮層下肌陣攣。詳見表1。

2.2?實(shí)驗室檢查

2.2.1?腦脊液檢查

腦脊液壓力升高1例，為250mmH2O（1mmH2O＝0.009 8 kPa）；2例蛋白輕度增高（分別為0.61、0.82 g/L）；1例氯化物降低（114.8 mmol/L），其余正常。

2.2.2?血清學(xué)檢查

2例病人血鈉減低，分別為132、131 mmol/L。

2.2.3?抗體檢測

3例病人血清、腦脊液抗GFAP抗體均為陽性（抗體滴度，病例1為1∶10，病例2，3均為1∶100），所有病人其他神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體及副腫瘤抗體均為陰性。

2.3?影像學(xué)表現(xiàn)

3例病人頭顱及脊髓磁共振成像（MRI）均出現(xiàn)多發(fā)異常信號，病灶累及大腦皮層及皮層下、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、脊髓等，表現(xiàn)為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）像呈高信號，部分病灶增強(qiáng)可見線樣強(qiáng)化。其中病例1可見右側(cè)額葉線樣強(qiáng)化影，雙側(cè)側(cè)腦室旁放射狀強(qiáng)化（見圖1），病例2可見雙側(cè)腦室旁異常信號影，雙側(cè)海馬FLAIR序列信號稍增高，未見明顯強(qiáng)化；病例3可見雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號，延髓、頸髓、胸髓斑片狀異常信號（≤3個節(jié)段），未見明顯強(qiáng)化。所有病人均行胸腹部增強(qiáng)CT、甲狀腺超聲、泌尿系彩超（女性增加婦科篩查）篩查腫瘤均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.4?電生理檢查

視頻腦電圖檢查顯示2例病人出現(xiàn)局灶性慢波（病例2，3）。病例2的腦電圖顯示慢波活動間斷出現(xiàn)，睡眠期低幅慢波頻繁與睡眠波交替出現(xiàn)；病例3的腦電圖顯示前頭部散在低幅θ波，雙上肢可見肌電活動，同步腦波未見明顯特異性改變（見圖2）。病例1因查體發(fā)現(xiàn)四肢無力，完善了肌電圖檢查，結(jié)果顯示未見明顯異常。

2.5?治療及轉(zhuǎn)歸

病例1急性期接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，病例2和病例3接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療，均對免疫治療反應(yīng)較好。病例1出院后口服激素50 mg/d維持治療，2個月后自行停藥，未復(fù)發(fā)，目前遺留雙下肢疼痛，未復(fù)查影像學(xué)檢查及血和腦脊液中的GFAP抗體。病例2和病例3出院后均口服激素60 mg/d維持治療，總療程6個月。于出院后4個月復(fù)診，癥狀均完全消失，病例2 MRI提示病灶縮小，血和腦脊液中GFAP抗體轉(zhuǎn)陰；病例3 MRI提示病灶消失，血和腦脊液中抗GFAP滴度下降（1∶32）。

3例病人實(shí)驗室檢查結(jié)果、影像表現(xiàn)、電生理檢查、治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。

3?討?論

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，可在各年齡段發(fā)病，中位數(shù)為44歲，患病率與性別無關(guān)。約29%的病人有前驅(qū)感冒病史，可累及腦、腦膜、脊髓和視神經(jīng)［1，3］，亞急性頭痛是最常見的臨床表現(xiàn)［1］，其他臨床表現(xiàn)包括視乳頭水腫、周圍神經(jīng)病、運(yùn)動障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙及癲癇發(fā)作等癥狀［4-6］，其中約57%的病人住院期間會出現(xiàn)低鈉血癥［7］，21%的病人會出現(xiàn)血栓栓塞癥［5］。既往研究中該病以急性或亞急性起病常見，慢性起病極為罕見，目前只有Novo等［8］和Li等［9］分別在2021年和2018年報道了2例慢性起病的病人。本研究中3例病人均為慢性起病，分別以雙下肢無力，發(fā)作性抽搐及排尿困難、尿潴留起病，2例病人有感冒樣前驅(qū)癥狀，2例病人合并低鈉血癥。

病人的腦脊液最初大多呈炎性改變，出現(xiàn)以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞增多癥和輕度蛋白升高。此外，病人在發(fā)病1個月內(nèi)大多會出現(xiàn)腺苷酸脫氨酶水平一過性升高［1，3，5，8］。目前認(rèn)為腦脊液抗體檢測比血清抗體檢測對于診斷自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的敏感性和特異性更高［3］。40%的病人可合并其他神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體最常見，還可合并AQP-4抗體、MOG抗體等［3-4，10］。有研究稱雙重抗體陽性的病人發(fā)病年齡較小，但在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)后方面未見明顯差異［3，11］。22%的病人可能會伴有不同類型的腫瘤，卵巢畸胎瘤最常見，尤其是同時合并NMDAR-IgG和AQP4-IgG時［3］。因此，對于這類病人臨床醫(yī)師應(yīng)積極進(jìn)行腫瘤的篩查。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的腦電圖檢查主要表現(xiàn)為彌漫性慢波，也可出現(xiàn)局灶性慢波［5，9］。本研究病例2和病例3均為局灶性慢波，病例1由于首發(fā)癥狀為雙下肢無力，故行肌電圖檢查未見明顯異常。病例2的腦電圖顯示慢波活動間斷出現(xiàn)，睡眠期低幅慢波頻繁與睡眠波交替出現(xiàn)；病例3的腦電圖顯示前頭部散在低幅θ波，雙上肢可見肌電活動，同步腦波未見明顯特異性改變，考慮為皮層下肌陣攣。

多數(shù)病人行頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，病灶可累及大腦皮層、基底節(jié)區(qū)、丘腦、下丘腦、白質(zhì)、小腦、腦干及腦膜等部位，表現(xiàn)為長T1或等T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號［5，9，11］。約53%的病人在頭顱MRI上發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室周圍放射狀強(qiáng)化，這是本病最具有特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，有研究推測該現(xiàn)象的潛在發(fā)病機(jī)制可能是一種小靜脈炎［12］。此外，小腦、軟腦膜、室管膜也可出現(xiàn)強(qiáng)化［1，3］。脊髓MRI主要表現(xiàn)為長節(jié)段的T2高信號病變（≥3個節(jié)段），但也可出現(xiàn)短節(jié)段異常信號，21%的病人中央管呈線性強(qiáng)化［3-4，11］。本研究中的病例1出現(xiàn)大腦額葉線樣強(qiáng)化和雙側(cè)側(cè)腦室周圍放射狀強(qiáng)化，病例2出現(xiàn)側(cè)腦室異常信號，病例3出現(xiàn)脊髓斑片狀異常信號（累及≤3個節(jié)段），3例病人影像學(xué)特點(diǎn)均符合文獻(xiàn)報道。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病目前尚無明確的診治指南，目前運(yùn)用最廣泛的急性期治療方法為大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，其次是靜脈注射丙種球蛋白，后續(xù)維持治療為口服激素并緩慢減量［4，13-14］。20%～50%的病人可能會復(fù)發(fā)，在激素減量的過程中多見［2-3，13］。對于復(fù)發(fā)的病人，可加用免疫抑制劑，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等［2］。目前大多數(shù)病例報道均提示預(yù)后良好，對免疫治療反應(yīng)良好。關(guān)于慢性起病的病人，目前報道的病例均對免疫治療反應(yīng)良好［8-9］。本研究中3例慢性起病病人也均對急性期免疫治療反應(yīng)良好，病例1急性期免疫治療反應(yīng)良好，后自行停用激素，未復(fù)查相關(guān)抗體，目前遺留雙下肢疼痛。病例2目前血和腦脊液中抗GFAP抗體為陰性，癥狀完全消失。病例3血和腦脊液中抗GFAP抗體滴度降低，癥狀完全消失。3例病人均未復(fù)發(fā)。

綜上所述，自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)多樣，病變主要累及腦、腦膜、脊髓和視神經(jīng)。目前，自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病并無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、抗體檢測及對免疫治療的反應(yīng)等綜合判斷。對于慢性起病的病人，需仔細(xì)詢問其病史、積極完善影像學(xué)檢查及抗體送檢，綜合判斷病情，盡早地診斷并及時給予免疫治療。本研究中慢性起病的自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病對免疫治療反應(yīng)良好，目前未復(fù)發(fā)，但本研究樣本量小，后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并長期隨訪，動態(tài)觀察慢性起病的自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。

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（收稿日期：2022-12-16）

（本文編輯王麗）