影響濕性年齡相關性黃斑變性治療應答不良的相關因素研究進展

潘海濤,李瑞莊,張秋麗,陳旭然

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular de-generation,ARMD)是一類影響視網膜黃斑區的疾病,是中老年人群中引起視力損害的常見原因,其中濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration,wARMD)主要以黃斑區新生血管(macular neovascularization,MNV)為主要特征,因脈絡膜內異常血管增生,導致液體滲出,損傷視網膜從而引起視力障礙[1-2]。在過去的10 a,抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物的使用顯著改善了wARMD患者的視力預后,成為治療的一線用藥[3-4]。雖然多數患者對治療應答良好,但仍有部分患者效果不佳,表現為持續的視網膜下液(subretinal fluid,SRF)、視網膜內液(intraretinal fluid,IRF)、視網膜色素上皮層脫離(pigment epithelial detachment,PED)、視網膜結構纖維化等,嚴重影響視力[5]。隨著人口老齡化的加劇,預計至2040年全球ARMD患病人數將達到2.88億[6]。因治療成本高昂,將給社會及個人帶來沉重的經濟負擔,故早期識別并分析應答不良患者的眼部病變特征,探究影響治療效果的相關因素,制定個體化治療方案顯得尤為重要。本文將針對應答不良的相關因素及其研究進展進行綜述,為臨床工作者提供參考。

1抗VEGF治療應答不良的判斷標準

目前,關于抗VEGF藥物治療應答的定義和分類尚未達成共識,多數學者依據功能學及形態學檢查等對應答不良作出如下判斷標準：(1)治療12 mo后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)相較最初惡化超過0.2或下降超過5個字母;(2)光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)顯示黃斑區病變在治療后仍進展或持續存在,如中心凹視網膜厚度(central retinal thickness,CRT)較基線時增加25%或超過100 μm、伴有持續性或新的IRF、SRF等[7-9]。

2與治療應答相關的OCT生物標志物

OCT以快速和非侵入的優勢為wARMD的診斷和治療帶來了革命性的變化,現已用于預測和評估治療反應并指導治療。既往研究發現OCT的生物標志物與初始視力及治療后視力改善有關,具有進一步指導治療進展的潛力。現在越來越多的研究集中在這些方面,以提供更多的生物學標志物監測預后情況。

2.1視網膜積液位置研究發現,病變的積液位置對治療應答及視力預后有重要影響,病變處存在IRF者視力預后相對SRF者更差[10-11]。Sadda等[10]發現在雷珠單抗治療后第12、24 mo,殘留IRF的患眼視力相對較差。病變局限于SRF的患者視力預后則相對于IRF者更好[12]。另有長期研究表明,對抗VEGF治療無效的SRF患眼仍然保持視力提高[13-14]。Jaffe等[15]在接受治療后5 a的視力隨訪中發現,有中心凹SRF的患眼視力相對更好。分析可能原因是SRF本身含有視網膜神經保護因子,在光感受器中具有保護作用,避免視網膜色素上皮(retina pigment epithelium,RPE)層和MNV的直接接觸,以及SRF對視網膜組織具有營養支持作用;也可能是由于SRF相對于IRF存在的區域橢圓體帶(ellipsoid zone,EZ)更完整,從而視力更佳。視網膜積液位置對視力預后的影響還需要更多的討論,未來需要更多的樣本量以及更細致的分組,包括治療的頻率、視網膜積液的數量等進行視力預后評估。

2.2視網膜下高反射物質視網膜下高反射物質(subretinal hyper-reflective material,SHRM)指位于視網膜外部、RPE層內部的高反光物質,可由不同成分組織構成。既往研究指出基線SHRM的存在與基線視力具有相關性,SHRM的范圍越大,預后視力越差,可作為wARMD患者治療預后的重要形態學標志[15-17]。SHRM內的紋理變化可能與wARMD患眼的治療反應顯著相關[18]。Kumar等[19]提出一些新的觀點,認為SHRM與RPE之間的間隙與視力的提高相關,且SHRM中的高反射斑點影響視力預后。分析可能是由于SHRM和RPE之間的低反射層對應著一層液體,可以保護RPE,而這些斑點可能代表對視力有害的炎癥細胞。目前,SHRM的存在與視力預后關系的機制尚未明確,但對此生物學標志展開的相關研究為預后監測提供了一種新的研究方向。

2.3視網膜外層結構紊亂視網膜外層結構通常指外界膜(external limiting membrane,ELM)和EZ,是感光細胞層的高反射帶,被證明是視力預后的重要結構。完整的EZ可以作為良好視力結局的預測指標,而EZ完整性缺失則表現相反[20]。Ozer等[21]研究發現,中心凹區EZ斷裂長度如果超過500 μm,會嚴重影響視力預后,SRF的存在與EZ和ELM中斷長度具有密切聯系,是間接導致較差視力的因素。分析可能是由于RPE分離而發生的光感受器破壞。Woronkowicz等[22]同樣指出,EZ和ELM的損傷程度與治療后BCVA及患者的視覺體驗相關。也有研究指出,ELM的完整性與BCVA之間的相關性高于EZ[23-24]。ELM的破壞反映了光感受器核團的損傷,從而造成嚴重的視網膜損傷,而EZ只涉及節段,因此即使在EZ界面消失后,ELM也可作為視力增益的良好預測指標。EZ和ELM的完整性反映了視網膜外層結構的損傷程度,通過此形態學標志物,將治療預后與視網膜外層結構在OCT上的表現聯系起來,可以為更好地預測治療應答反應提供參考,但具體病理機制還需更進一步研究。

2.4PED的類型PED指RPE與Bruch膜內膠原層之間的分離,可分為纖維血管型、漿液型、出血型和玻璃膜疣型,其中漿液型和纖維血管型PED均與wARMD預后相關。研究報道,漿液型PED患眼比纖維血管型PED患眼具有更好的視力預后[25-26]。基線PED是BCVA改善的重要預測因子,如果治療前存在PED,患者的基線視力會更差,以及在治療后會有更少的視力改善[27]。雖然有研究報告PED的存在可能預示著視力稍差,但de Massougnes等[28]研究指出視力主要受基線BCVA和SRF影響,盡管基線存在PED,wARMD患眼在抗VEGF治療12 mo后仍表現出良好的視力改善。目前對于PED與視力的關系仍然存在爭議。PED可能提示新生血管在出血發生之前已經存在,而存在的新生血管對視網膜組織產生了一定的損傷;也可能是因為PED損傷了RPE、光感受器,降低了其生理功能,從而對視力預后產生影響。PED對視力預后的影響還需要進一步探索,未來的研究更應關注視力與PED形態特征的關系,包括PED的高度、寬度、直徑、面積等。

2.5視網膜高反射點視網膜高反射點(hyper reflective dots,HRD)是指在OCT中分散的且邊界較清晰的、與RPE反射相同或高于RPE反射、直徑>20 μm且<50 μm的高反射灶,多存在于視網膜外層及RPE層附近,也可分布在視網膜的各個層間,其數量可作為wARMD和息肉樣脈絡膜血管病變視力預后的指標,通過抗VEGF藥物治療可以減少HRD的數量,對視力改善具有重要意義[29-31]。Ota等[32]研究指出,在OCT中高反射點與硬性滲出物的中心凹下沉積有關。Coscas等[33]認為HRD是在疾病發展過程中炎癥激活的小膠質細胞作用所致,可作為早期炎癥反應的臨床標志物。HRD的存在可能是由于血-視網膜屏障的破壞引起的SRF滲出,滲出的液體伴有血液中的脂質和蛋白質物質,形成硬性滲出,最終破壞視網膜結構,降低視力。此外,HRD的存在與光感受器的完整性相關,HRD的數量越多,影響光感受器完整性的恢復,從而對治療產生不良應答。關于HRD對治療應答的潛在機制仍需要在未來的研究中進一步探討與闡明。

3與治療應答相關的光學相干斷層掃描血管成像參數

通過光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)可以更詳細地觀察MNV周圍血管密度降低的區域,獲取MNV的形態、范圍等關鍵信息,對病變進行定性和定量分析,通過不同的微血管形態觀察及預測疾病的活動性[34-35]。如新生的未成熟的血管分支網對藥物治療表現出良好的應答反應,而粗大的血管網則應答欠佳[36]。不同的MNV類型對治療也表現出不同應答。Jia等[37]發現抗VEGF治療6 mo后,2型MNV和混合型MNV患者比1型MNV患者產生更好的應答反應,且59%對治療應答良好的患者表現為2型MNV或混合型MNV,76%對治療應答無充分反應者表現為1型MNV。Mettu等[5]發現2型MNV患者治療1 a后持續疾病活動率為25%,而1型MNV患者為41%。另有研究顯示,小分支血管密度和血管長度與抗VEGF治療后視力預后相關[38]。然而,Cavichini等[39]認為OCTA上顯示的新生血管并不總是預示著疾病的活動性,非活動性MNV在OCTA上可能也會有同樣表現,OCTA判斷wARMD中MNV活動性的敏感性和特異性相對較低。

在臨床工作中,眼底熒光素血管造影與OCTA都具有良好的眼底血管顯影效果,但OCTA未能顯示視網膜滲漏情況,對MNV活動性監測尚有欠缺之處,故需要結合OCT顯示的視網膜厚度及層間積液等情況綜合給予分析方能更準確地判斷其活動性。在OCT上發現MNV活動征象之前,運用OCTA早期識別MNV活動性是未來研究的一個挑戰。

4與治療應答相關的遺傳學因素

ARMD是一種具有遺傳傾向的多因素疾病。目前已鑒定出與ARMD存在關聯的遺傳信息共有52個并分布在34個位點上,這些致病基因在控制免疫反應、炎癥過程和視網膜穩態中發揮重要作用。ARMD患者對治療應答程度與這些位點的變異息息相關[40]。有研究發現了可能與ARMD相關的遺傳變異基因,如肝脂酶基因(LIPC)的一個變異體,其參與高密度脂蛋白膽固醇通路代謝[41]。補體因子H(complement factor H,CFH)基因、年齡相關性黃斑變性易感2(ARMS2)和VEGFA中高風險等位基因與患者較低的發病年齡和抗VEGF藥物治療的低反應有關[42]。同樣,也有學者發現,CFH基因多態性T1277C的變異與wARMD患者治療后功能和形態反應延遲有關[43]。近年研究發現遺傳變異(ACAD10位點)與轉化為wARMD相關[44]。Lorés-Motta等[45]發現rs12138564(1∶156、291、600)是與抗VEGF治療wARMD反應相關的潛在遺傳因子。Cobos等[46]首次發現,rs12603486、rs1136287(SERPINF1)與wARMD患者接受雷珠單抗治療后不良視力預后有關。然而,對于遺傳基因在治療應答方面的影響,有研究顯示,應答組患者的視網膜厚度降低,視力顯著增加,但對反應良好的遺傳基因進行分析,卻沒有得到顯著的結果[47]。因此,為了避免遺傳學研究中的不一致性,未來需要對治療的基因表型進行更精細的分類,同時也需要更多的樣本量,才能對該問題做出進一步詳細探討。

5與治療應答相關的全身因素

ARMD的病因較為復雜,年齡、吸煙、高血壓病史等常與ARMD的發病及治療后的應答密切相關[48]。既往研究發現,ARMD的發病率均隨年齡增長而增加,年齡是早期ARMD發病的危險因素之一[49]。在wARMD發展過程中,與43-54歲人群相比,>75歲的患者發生大玻璃膜疣、RPE異常和地圖樣萎縮的發生率更高[50]。年齡也成為影響患者治療預后的重要因素。吸煙是ARMD重要的危險因素[49]。Piermarocchi等[51]提出具有吸煙史的ARMD患者在接受治療后,視力平均損失13.9個字母。分析可能是由于香煙中含有相關毒性化合物,可通過不同的生化途徑對視網膜產生氧化應激,以及RPE細胞的炎癥反應、脈絡膜血管的血流變化產生病理效應。研究表明,wARMD患者常伴有冠狀動脈疾病和高血壓等疾病,并影響視力預后[52]。Piermarocchi等[51]發現,接受雷珠單抗治療的wARMD患者中,無高血壓患者的視力平均改善3.0±8.1個字母,而高血壓患者的視力平均改善0.6±9.1個字母。此外,在wARMD發病前良好的血壓控制可能會改善抗VEGF治療的效果[53]。分析原因可能是脈絡膜血流減少刺激缺氧,并促進VEGF上調和新生血管形成。另有觀點認為,在wARMD患者中未發現高血壓的存在與玻璃體腔注射抗VEGF藥物的不良預后存在相關性[54]。

wARMD是一種與全身基礎情況密切相關的疾病,全身疾病與治療預后相關的聯系仍需進一步探索。全身情況的管理,解決潛在的危險因素,對治療預后起著至關重要的作用。

6與治療應答相關的一般臨床資料

發病病程長短及治療時機與抗VEGF治療應答不良相關。研究表明,延遲治療21 wk及以上的患者與延遲治療7 wk及以下的患者相比,治療后視力預后更差[55]。基線視力也是影響抗VEGF治療應答不良的關鍵臨床因素,基線視力越好,最終視力預后越好。研究發現,基線BCVA較差,會產生較差的視力結局,基線BCVA越好,每月視力改善越小,但最終視力結局較好,基線BCVA是最終視力結局的預測因素[56]。一項回顧性研究同樣表明,在抗VEGF治療大于2 a的患者視力隨訪中,基線視力良好的患者在治療隨訪過程中更有可能保持良好的視力,基線視力差的患者會獲取更多的視力增益,但最終視力結局較差[57]。分析可能是由于基線視力較好時接受治療,從而獲得的增益空間較小。對于一些瘢痕期的患者,因基線視力可能本身較差,治療獲益不會太理想。所以在臨床中,基線視力較差的患者,往往在治療上表現出應答不良現象,可以根據患者的基線視力及發病病程指導治療。

7小結與展望

抗VEGF治療是目前治療wARMD的一線方案,很多患者在治療后獲得了良好的視力,但部分患者由于多方面因素的影響,對于治療應答反應不佳。因此,探索影響治療應答的相關因素顯得至關重要。通過分析治療前的相關影像學標志物,從而為患者制定最優的個體化治療方案是未來的目標。此外,除了識別相關標志物外,還需要進一步通過OCTA分析不同類型MNV接受抗VEGF治療前后的差異,探討其與抗VEGF治療反應的相關性,以指導wARMD患者的治療效果評估及病情監測,最終達到預防或延緩疾病進展的目的。