高眼壓對眼屈光影響的研究進展

孫由芹

0引言

眼球主要包括屈光成像、感光換能和視覺傳輸三大結構和功能,高眼壓(ocular hypertension,OH)對三者多有影響。臨床對OH致眼屈光改變早有認識,在認識到OH性視覺傳輸結構的損傷,并常致不可逆性失明后,受關注度逐漸下降。OH對眼屈光的影響,主要與屈光間質透明性和形態以及眼軸改變有關。因眼壓(intraocular pressure,IOP)升高快慢、程度和持續時間,以及患者年齡等不同,所致屈光間質和眼軸改變,以及對屈光成像影響具有不同特征。隨著認識深入,發現一些眼屈光改變不僅顯著影響視網膜成像,對青光眼診斷和視覺傳輸損傷病情評估,也有參考價值[1-3]。另外,OH致鞏膜重塑和脈絡膜厚度變化,會改變眼軸長度,這對近視發展和白內障術后屈光預期也有影響[4-7]。因此,加深OH對眼屈光影響的認識,對預防或減輕不可逆性眼屈光改變,指導近視發生發展的防控和視覺傳輸損傷的病情評估,以及提高白內障術后預期療效等,具有一定臨床意義。本文主要就OH所致屈光間質和眼軸改變,以及對眼屈光影響等總結如下。

1高眼壓與眼損傷

統計學上,IOP正常范圍在10-21 mmHg之間。穩定的IOP是維持眼球正常形態、結構和功能的重要條件,主要與房水生成和排出平衡有關。臨床上IOP變化以OH多見,房水排出受阻是主要原因[8]。房水從生成到返回血液循環,涉及眼內流動和向眼外排出兩連續節段。瞳孔阻滯增加,致急性原發性前房角關閉(acute primary angle-closure,APAC),房水循環受阻于眼內,IOP在短時間內迅速升高[3,9-10],表現為急性高眼壓(acute ocular hypertension,AOH),且多在50 mmHg以上。AOH會很快導致角膜水腫等屈光間質改變和視力下降,若AOH未能及時控制,視覺傳輸結構及功能也很快受損,甚至導致感光換能結構及功能損害[3,9-11]。因遺傳和年齡等因素,致小梁網(trabecular meshwork,TM)表面、TM內和TM后及眼球外組織結構,甚至細胞和分子水平改變[8,12],房水向眼外排出逐漸下降,表現為慢性高眼壓(chronic ocular hypertension,COH),一般在40 mmHg以下。COH多在持續一段時間后,眼組織結構及功能才會受損。在嬰幼兒也多首先表現為屈光成像改變,同時或之后出現視覺傳輸損害[12]。而成人COH則以視覺傳輸損害為主[9,13]。此外,IOP還具有晝夜波動性,一般在清晨最高,波峰期的IOP,對眼組織結構和功能也有不利影響[14]。

2高眼壓致屈光間質改變對眼屈光的影響

角膜屈光力占眼球總屈光力2/3以上,是最重要屈光間質。晶狀體對眼屈光也有重要作用。角膜、晶狀體的透明性,以及形態結構等,是影響眼屈光狀態的重要因素。在OH作用下,這些參數均會發生改變,從而對眼屈光產生一定影響。

2.1屈光間質透明性改變對眼屈光的影響

2.1.1急性高眼壓致角膜和晶狀體透明性改變AOH會迅速導致角膜水腫和透明性下降,臨床對此早有認識[3,9-10,15]。機制與角膜內皮細胞(corneal endothelial cells,CECs)離子泵和CECs間緊密連接功能受損,以及局部缺氧等有關[10]。早期表現為上皮霧狀混濁,接著基質水腫增厚,透明性逐漸下降。AOH緩解后可見Descemet膜皺褶,這與后基質層水腫更顯著,以及CECs功能未全恢復有關,因此實為基質皺褶[16]。AOH程度過高或持續太久致CECs失代償,IOP下降后角膜透明性也不可恢復,同時多伴視覺傳輸損傷。以上角膜改變,對APAC或急性閉角型青光眼診斷有重要價值[3]。

AOH對晶狀體透明性也有影響,機制與房水循環中斷,晶狀體營養和代謝障礙有關[3,9,17]。主要表現為前囊下皮質灰白色,小片狀、粥樣混濁,臨床上稱為“青光眼斑”。

2.1.2慢性高眼壓致角膜和晶狀體透明性改變COH致角膜水腫和透明性下降,主要見于嬰幼兒期。機制與嬰幼兒角膜順應性高,在COH作用下機械擴張,進而導致CECs及CECs間緊密連接功能受損有關[12,18]。角膜機械擴張致Descemet膜破裂,則會進一步加重角膜水腫。此類水腫和透明性改變發展多較慢,早期以上皮水腫為主,持續發展則致基質混濁增厚。合并Descemet膜破裂者,IOP下降后,可見特征性Haab紋[12]。若Descemet膜破裂較大,也可致急性角膜水腫[18]。不便對嬰幼兒IOP和視覺傳輸結構檢測時,依據以上角膜水腫表現,也有助于嬰幼兒青光眼診斷和病情評估[12,19]。成人COH多無角膜透明性改變,但其光密度高于健康人群[2],而COH對晶狀體透明性多無影響。

2.1.3角膜和晶狀體透明性改變對眼屈光的影響透明的角膜和晶狀體透光率極高,除致小部分入射光發生反射和散射外,大多經角膜和晶狀體折射后繼續向眼內傳遞[20]。這些繼續向眼內傳遞的光線,是視網膜功能成像的基礎[21]。角膜水腫致透明性下降,對眼屈光影響主要表現為透光率下降,是OH患者早期視力下降主要原因。由于及時控制AOH后,CECs功能逐漸恢復,角膜能恢復透明[10],相關屈光變化和視功能也可恢復,因此臨床少有報道。嬰幼兒COH性角膜水腫,在有效控制IOP后,角膜透明性和眼屈光改變不能完全恢復,從而會持續影響眼屈光成像功能,這也是導致弱視原因之一[12,22]。AOH致晶狀體前皮質混濁,和早期白內障一樣,常伴眩光和對比敏感度下降等視功能改變[20,23],但對眼屈光影響沒有臨床意義。

屈光間質透明性下降后散射增加,是透光率下降和視功能改變主要原因[20,23-24]。散射是指光線經不均勻介質傳播時,一些光線偏離原傳播方向的光學現象。偏離超過90°的散射光為后向光散射,表現為透光率下降,既到達視網膜的光量減少;偏離小于90°的散射光為前向光散射或雜散光,會導致視網膜成像對比度下降,并可導致失能眩光[20]。角膜水腫后散射增加機制,主要與基質膠原纖維排列紊亂和間隙擴大,以及角膜細胞死亡后留下的空隙形成的所謂“湖泊”等因素有關[12,24]。“青光眼斑”所致散射增加,主要與晶狀體皮質不均勻混濁有關。

2.2角膜和晶狀體形態等改變對眼屈光的影響角膜形態改變對眼屈光成像影響也較顯著[25],這與像差增加有一定關系[21]。晶狀體位置改變對眼屈光也有一定影響。

2.2.1急性高眼壓對角膜形態和眼屈光的影響磁共振(MRI)成像,可見離體綿羊眼角膜表面在IOP快速升高后前突[26]。Mérula等[27]發現APAC眼角膜曲率較對側眼有統計學差異,但對眼屈光的影響沒有臨床意義。而Chen等[28]報道APAC緩解后,角膜曲率無明顯改變。以上結果提示,短暫AOH對角膜形態和眼屈光的影響均不顯著,或在IOP下降后能夠恢復。AOH致CECs失代償后,因上皮大泡性改變和基質瘢痕化,角膜形態改變則不可逆,且患眼此時多因視覺傳輸損傷已失明,故臨床缺少相關研究。

2.2.2慢性高眼壓對角膜形態和眼屈光的影響COH致角膜形態改變也以嬰幼兒較為明確,主要表現為直徑增加和前表面曲率變平[12,18-19,22],機制與角膜機械性擴張有關。同時COH致前部鞏膜被動擴張,也會改變角膜表面形態[12,29]。以上改變對眼屈光的影響,表現為折射率下降即遠視漂移。同時角膜水腫致厚度增加,也會導致折射率下降和遠視漂移[30]。COH還會改變角膜后表面形態,這與Descemet膜破裂后遺留的Haab紋及其增生和纖維化有關[18,31]。Morales-Fernández等[22]和Hu等[32]等通過角膜地形圖,發現原發性先天性青光眼患兒角膜前、后表面多有不規則改變,且多不可逆。這些改變在水腫減輕后,對眼屈光的影響表現為散光增加[1,18,33]。Yassin[33]報道散光大于2 D的患眼可達40%。同時高階像差也顯著增大[32,34]。而成人COH患者其角膜曲率和前后表面高度也有改變[2,35],理論上對眼屈光也有影響。

2.2.3高眼壓致晶狀體形態位置等改變對眼屈光的影響APAC常伴晶狀體虹膜隔整體前移[36]。因光學結點前移,理論上會有近視漂移,但因角膜水腫的掩蓋,沒有臨床意義。若實施白內障手術,因囊袋移位,常致術后屈光漂移或誤差的發生。嬰幼兒COH致眼球擴張[12],前房顯著加深,晶狀體位置相對后移,對屈光也有一定影響。甚至因懸韌帶斷裂致晶狀體脫位,導致高度遠視[37]。成人COH持續較久,像差常有增加,因屈光間質透明,提示與晶狀體相對位置改變有關,而且降IOP治療后晶狀體會后移,進而導致遠視漂移[38]。

3高眼壓致眼軸改變和對屈光的影響

人從出生到成年,眼軸增加近8 mm,屈光度增加約20 D[39],因此1 mm的眼軸變化,約致2.5 D的屈光改變。因眼球發育過程中,角膜和晶狀體的曲率逐漸變平,能有效平衡眼軸改變對屈光度的影響,故成年后多趨于正視。IOP在眼球發育和正視化過程中起重要作用,OH致鞏膜重塑,對近視發生發展有一定作用[4]。IOP變化致脈絡膜血流灌注改變,不僅直接影響眼軸長度[6,40-41],并可影響鞏膜重塑,間接改變眼軸,對眼屈光也有一定影響,同時會影響合并OH的白內障患者術后屈光預期。

3.1鞏膜改變對眼軸和屈光的影響在OH作用下,鞏膜形態、結構和生物學特性均會發生改變[29],多表現為后部擴張變薄和纖維軸向拉伸,在致眼軸變長的同時[42],眼屈光狀態也會向近視漂移。

Voorhees等[26]采用高場強MRI成像觀察離體綿羊眼因IOP快速升高,致后鞏膜向后膨隆,機制主要與機械擴張致膠原纖維拉伸變直有關。Hata等[6]對原發性前房角關閉(primary angle-closure,PAC)患者,經暗室激發致IOP快速升高前后的脈絡膜和視網膜厚度,以及眼軸進行測量,發現眼軸平均增加60 μm,中心凹脈絡膜厚度下降30 μm,而視網膜厚度未見變化。提示眼軸變長除脈絡膜變薄外,也有鞏膜擴張參與,機制也與鞏膜膠原纖維機械拉伸有關。Leydolt等[43]通過眼球外壁吸引致人眼短暫AOH,眼軸隨之變長,IOP下降后則很快縮短,機制也與鞏膜擴張和收縮有關。Genest等[44]向雛雞眼內注射液體以誘導AOH,發現IOP升高100 mmHg所致眼軸變長,可致近25 D近視。Yeh等[45]發現IOP低于9 mmHg的白內障患者,因超聲乳化術中IOP快速升高會導致眼球拉伸和眼軸變長,從而導致近視漂移,并在IOP下降后逐漸逆轉。以上研究提示,AOH或IOP短暫快速升高對鞏膜結構有一定影響,因鞏膜生物學特性未有改變,控制OH后眼軸改變多可逆轉[6,46],軸性屈光變化也可恢復。

嬰幼兒期鞏膜剛性低,在COH作用下易擴張,主要表現為眼軸變長,且在IOP控制后基本無逆轉,這與鞏膜擴張超出自身彈性有關。同時其角膜曲率因機械擴張也明顯變平,但不足以代償眼軸變長導致的屈光變化,因此常致繼發性高度近視[12,40]。Yang等[46]在猴COH組織學研究中,發現視乳頭周圍鞏膜(peripapillary sclera,PPS)向后彎曲變形和變薄,并向黃斑區延伸,從而導致眼軸變長。機制除鞏膜機械擴張致鞏膜內卷曲膠原纖維拉伸外,還與COH致鞏膜細胞外基質(extracellular matrix,ECM)損傷和重塑有關[6]。OH的機械應變致鞏膜成纖維細胞激活,是調控鞏膜ECM合成、分泌和重塑的關鍵因素[5,47]。Hu等[47]發現人鞏膜成纖維細胞在OH機械應變作用下,Yes-相關蛋白表達上調,并與Smad3蛋白結合,由TGF-β2直接介導鞏膜成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和ECM重塑。也有發現,鞏膜機械應變可通過Ras同源基因家族成員A (RhoA)和rho相關蛋白激酶-2(ROCK2)信號傳導通路,致其增殖和轉分化,表現為α平滑肌肌動蛋白(αSMA)表達增加[48-49]。鞏膜成纖維細胞被激活后,觸發 ECM蛋白(膠原纖維和彈性蛋白等)合成和分泌的變化,以及影響ECM重塑的基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases, MMPs) 和組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)表達的改變[5,47,50]。MMPs 中的MMP2可降解鞏膜ECM中含量最多的Ⅰ型膠原纖維[51],當COH累積值較低時,MMPs表達增加而TIMPs表達下降,從而導致后部鞏膜ECM降解增加、鞏膜變薄,以及鞏膜基質內彈性蛋白損傷,順應性因此增加[52]。當COH的累積值增大后,活化的肌成纖維細胞持續產生的ECM蛋白導致鞏膜纖維化,后部鞏膜則逐漸變硬[50,52]。也有發現大鼠COH早期,鞏膜ECM中Ⅰ型膠原和彈性蛋白表達即上調,鞏膜順應性有一定下降,隨著COH持續,ECM降解大于合成,鞏膜則會逐漸變薄,順應性則逐漸增加[53]。

OH致脈絡膜血流減少可致鞏膜缺氧,也可觸發鞏膜肌成纖維細胞轉分化,進而啟動鞏膜重塑和鞏膜結構及生物力學改變[54-55]。Wu等[54]對小鼠的研究表明,缺氧致鞏膜ECM重塑,可能與鞏膜缺氧相關的缺氧信號通路、eIF2信號通路和mTOR信號通路被激活,主要致缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)表達增加,進而介導鞏膜成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化,并下調膠原纖維表達有關,而且低氧暴露,也可促進人鞏膜成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化,并下調Ⅰ型膠原的表達。然而具體的上下游分子及信號通路,還有待進一步明確[51]。另外,鞏膜缺氧可通過內質網應激,導致MMPs表達上調,進而促進鞏膜基質膠原纖維的降解,致鞏膜生物力學強度下降[56]。

COH致鞏膜重塑后,生物力學特性發生改變,眼軸因機械擴張作用變長,對眼屈光的影響主要表現為軸性近視的發生和發展[5,12,40]。但IOP水平與近視發生、發展間的關系,尤其是對眼軸的影響,目前還沒有統一的結論。魏士飛等[57]報道,統計學正常范圍內相對較高的IOP,對兒童及青少年近視發展有促進作用。Wang等[5]通過系統總結,也得出IOP升高會促進近視發展,且IOP每升高1 mmHg,等效球鏡下降達0.05-0.09 D,降IOP有助于延緩近視發展。這與Chong等[58]通過孟德爾隨機化分析,發現IOP和近視間存在雙向遺傳關聯,而且降IOP治療對近視有益結論一致。但Lin等[59]發現,我國農村近視兒童IOP雖較正視兒童高,但與近視進展及眼軸變化無關。這些差異是否與種族、年齡、IOP水平及研究方法等不同,以及IOP與近視發生、發展之間的關系究竟如何,還需進一步開展基礎及臨床研究來明確,以便更好指導IOP相關近視防控。

3.2脈絡膜改變對眼軸及屈光的影響Hata等[6]通過深度增強OCT,發現PAC患者經暗室激發致IOP快速升高后,中心凹下脈絡膜厚度下降和眼軸變長。Leydolt等[43]也有類似發現。Song等[60]發現AOH致脈絡膜血管收縮和血液灌注下降,是脈絡膜變薄主要原因。隨著IOP下降,脈絡膜血流灌注增加致厚度增加,眼軸也相應縮短[43]。也有發現AOH伴脈絡膜厚度增加[7]。這可能與AOH程度不同,較高的AOH致脈絡膜血管滲透性增加,血管外間隙液體積聚,以及眼球壁張力顯著增加,脈絡膜血液經渦靜脈回流受阻有關[9]。COH也會導致脈絡膜厚度及眼軸改變。嬰幼兒COH致脈絡膜變薄主要與鞏膜機械擴張拉伸有關[40],成人則主要與脈絡膜受壓后血流減少和Sattler層變薄有關[41]。Lee等[61]發現,COH患者脈絡膜改變還與脈絡膜血管缺失和灌注缺損有關。

因IOP變化致脈絡膜血流灌注和眼軸改變,對眼屈光的影響,除與軸性近視發生發展有關外,還體現在青光眼白內障聯合手術中。因術后眼壓下降,致脈絡膜血流灌注和眼軸改變,常導致術后屈光漂移,從而對術后預期屈光度有一定影響[7]。Kim等[62]報道,白內障術后IOP下降10 mmHg,眼軸變化在0.06 mm,屈光誤差可達0.15 D。

4小結

OH可致視覺傳輸損傷既青光眼而失明,同時對眼屈光也有顯著影響。OH對眼屈光的影響,主要與屈光間質透明性和形態及眼軸改變有關。因IOP升高快慢、程度和持續時間,及患者年齡等不同,眼屈光改變具有不同特征,并對青光眼診斷和病情評估有參考價值。IOP過高或持續較久,所致眼屈光改變多不可行光學矯正,雖然通過手術能夠重建,但此時多已合并視覺傳輸的不可逆性損害。因此,加強對OH管控,不僅能預防或減輕不可矯正的眼屈光改變,對避免不可逆性視覺傳輸損害也有積極意義。目前白內障手術已進入精準屈光重建階段,為獲得滿意的術后屈光預期,術前眼生物測量時,必須考慮手術前后IOP變化致晶狀體位置和眼軸改變,對術后預期屈光度的影響。當前近視已成為全球公共衛生問題。根據現有研究,可知OH與近視發生發展有一定相關性。對進行性發展的軸性近視,在加強IOP監測和管控基礎上,針對OH致鞏膜重塑的分子機制,就影響鞏膜ECM重塑關鍵蛋白表達進行調控,以及改善脈絡膜循環以增加鞏膜氧供等,可能對抑制OH相關眼軸變長和近視性屈光發展有一定作用。考慮影響近視發生、發展的因素眾多,OH、尤其是生理范圍內相對較高的IOP,與近視發生、發展間的關系仍無確切結論。未來還需進一步的動物實驗及臨床研究,來明確IOP與近視發生、發展之間確切的因果關系,以期為臨床提供更具針對性近視防控指導。