枸櫞酸咖啡因注射液聯合豬肺磷脂注射液治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究

高穎博　包莉娜　蔣瓊　馮國仙

【摘要】 目的：探討新生兒呼吸窘迫綜合征聯合應用枸櫞酸咖啡因注射液、豬肺磷脂注射液治療的效果。方法：抽取廣州市白云區婦幼保健院2018年3月—2023年3月收治的新生兒呼吸窘迫綜合征90例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，各45例，對照組行豬肺磷脂注射液治療，試驗組行枸櫞酸咖啡因注射液+豬肺磷脂注射液治療，觀察兩組動脈血氣指標、炎癥因子變化情況，并評估兩組治療效果及安全性。結果：（1）試驗組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；（2）試驗組治療后氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）、氫離子濃度指數（pH）水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；（3）試驗組治療后白細胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；（4）試驗組不良反應總發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：針對新生兒呼吸窘迫綜合征，予以枸櫞酸咖啡因注射液+豬肺磷脂注射液治療，可改善動脈血氣，減輕機體炎癥反應，提高療效，且聯合用藥不增加不良反應發生率。

【關鍵詞】 新生兒呼吸窘迫綜合征 枸櫞酸咖啡因注射液 豬肺磷脂注射液

因缺乏肺表面活性物質致肺泡萎陷，新生兒出生數小時后出現呼吸困難、發紺等表現，稱為新生兒呼吸窘迫綜合征[1]。新生兒呼吸窘迫綜合征患病率為（1～5）/10 000，該病發病率與胎齡成反比，新生兒胎齡越小，出生時Ⅱ型肺細胞越少，表面活性劑產生越少，新生兒呼吸窘迫綜合征患病率越高[2]。新生兒呼吸窘迫綜合征致亡性高，據統計，該病致死率高達50%以上[3]。外源性肺表面活性物質是治療新生兒呼吸窘迫綜合征的重要藥物，豬肺磷脂注射液是一種天然提取物，其能補充患兒肺表面活性物質，緩解患兒呼吸困難癥狀。但新生兒呼吸窘迫綜合征病情呈進行性加重，單一用藥治療通常難以控制病情，多聯合其他藥物治療。枸櫞酸咖啡因注射液在我國2013年CFDA批準上市，該藥可刺激呼吸中樞，增加通氣量，該藥已成為新生兒呼吸管理的重要組成部分[4]。本研究抽取90例新生兒呼吸窘迫綜合征進行前瞻性研究，旨在分析枸櫞酸咖啡因注射液、豬肺磷脂注射液聯合療法對控制新生兒呼吸窘迫綜合征病情的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月—2023年3月廣州市白云區婦幼保健院收治的90例新生兒呼吸窘迫綜合征患兒為研究對象，納入標準：（1）符合文獻[5]《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南：2016版》中新生兒呼吸窘迫綜合征診斷標準；（2）胎齡28～38周，出生后12 h內發病；（3）經查體、動脈血氣分析、X線片檢查等確診。排除標準：（1）因先天性肺血管畸形、先天性心臟病所致；（2）呼吸窘迫因吸入胎糞或感染性疾病所致；（3）合并氣漏綜合征、氣胸、肺出血等；（4）合并肝腎功能不全；（5）對研究所用藥物過敏。采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，各45例。家屬知情同意本研究，本研究經廣州市白云區婦幼保健院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組：予以患兒豬肺磷脂注射液（生產廠家：Chiesi Farmaceutici S.p.A，注冊證號：國藥準字HJ20181201，規格：1.5 mL/0.12 g）治療，操作流程為：協助患兒取仰臥位，清除患兒呼吸道內分泌物，行氣管插管，預先將豬肺磷脂注射液加熱至37 ℃，后用無菌注射液抽取藥液，經氣管導管注入藥液，注入100 mg/（kg·d），2次/d。

試驗組：在對照組基礎上，予以患兒枸櫞酸咖啡因注射液（生產廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20163401，規格：1 mL/20 mg）靜脈輸注，首次注射劑量為20 mg/kg，輸注時間為30 min，后每隔24 h追加5 mg/kg枸櫞酸咖啡因注射液，輸注時間為10 min。

兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）療效：患兒治療后氣促、發紺等癥狀消失，胸部X線片檢查兩肺紋理清晰，表示顯效；患兒治療后癥狀明顯改善，胸部X線片檢查顯示兩肺陰影縮小，表示有效；患兒治療后癥狀及胸部影像學檢查無明顯變化，表示無效。治療總有效率=顯效率+有效率。（2）動脈血氣：抽取患兒外周動脈血1 mL，采用血氣分析儀（PT1000型，鄂械注準20192222694，武漢明德生物科技股份有限公司）檢測氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）、氫離子濃度指數（pH值）。（3）炎癥因子：抽取患兒外周靜脈血2 mL，采用酶標儀（ST-360型，滬械注準20212220416，上海科華實驗系統有限公司）檢測白細胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）不良反應：統計兩組胃腸道反應、煩躁不安、心動過速、高血壓發生病例。

1.4 統計學處理

以SPSS 26.0行統計學分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組中，男25例，女20例，胎齡28～37周，平均（32.25±3.46）周，出生體重1 650～2 370 g，平均（2 024.35±323.62）g；試驗組中，男26例，女19例，胎齡29～38周，平均（32.64±3.52）周，出生體重1 660～2 340 g，平均（2 013.92±318.24）g。兩組基線資料差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率為77.78%，與試驗組的93.33%比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組動脈血氣指標比較

治療前，兩組PaO2、PaCO2、SaO2、pH值水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組PaO2、SaO2、pH值水平均高于治療前，PaCO2水平均低于治療前，且試驗組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

對照組不良反應發生率為8.89%，與試驗組的15.56%比較，差異無統計學意義（字2=0.932，P=0.334），見表4。

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征是以進行性肺不張、呼吸衰竭為主要特征的疾病，早產、妊娠期合并糖尿病、宮內窘迫是引起新生兒呼吸窘迫綜合征的主要病因，這些病因會影響胎兒肺臟發育，使肺表面活性物質大量缺乏，肺泡氣體交換表面積減少，一般情況下，胎兒出生6～12 h會出現呼吸急促、呻吟等癥狀，加重新生兒心肺負擔，病情嚴重者會休克死亡[6]。肺表面活性物質為磷脂-蛋白復合物，其能降低肺泡液-氣界面的表面張力，使肺組織維持適當擴張與收縮，維持肺泡容量的穩定，增加肺順應性，降低吸氣阻力，且其維持肺泡表面張力，能抑制肺間質、肺泡內組織液生成，維持肺泡的相對干燥，避免發生肺水腫[7-8]。當新生兒缺乏肺表面活性物質就會引起肺不張，影響氣體交換，相關研究表明，外源性補充肺表面活性物質可發揮與內源性肺表面活性物質相同的作用，經氣管注入肺表面活性物質后，其會分布于肺泡內側液-氣界面，當患兒呼吸時，補充的肺表面活性物質會對肺泡表面張力進行調節，改善肺順應性[9]。豬肺磷脂注射液是從豬肺組織中提取的天然表面活性物質，磷脂占干重的90%，給藥后能迅速改善患者胸部擴張，減輕新生兒呼吸窘迫綜合征嚴重程度[10]。但新生兒呼吸窘迫綜合征會影響腦組織供血供氧，患兒即使幸存，也可出現認知遲緩、腦癱等神經功能缺損，增加家庭經濟負擔及國家醫療負擔[11]。因此，臨床治療新生兒呼吸窘迫綜合征單純采用豬肺磷脂注射液難以取得理想的治療效果。

陳艷艷等[12]推薦在豬肺磷脂注射液基礎上，予以新生兒呼吸窘迫綜合征枸櫞酸咖啡因注射液治療，臨床實踐結果顯示，試驗組（聯合用藥）治療后總有效率明顯較對照組（單純采用豬肺磷脂注射液）高；其指出，枸櫞酸咖啡因注射液可對腺苷受體產生拮抗作用，能降低神經遞質，如5-羥色胺、γ-氨基丁酸等活性，從而改善呼吸中樞功能，增加潮氣量，促進呼吸規律的形成，且該藥能緩解膈肌疲勞，增加呼吸動力，提升患兒呼吸效率，對改善患兒病情具有重要作用。本次研究中，試驗組治療總有效率為93.33%，顯著高于對照組的77.78%，證實聯合用藥能提高療效，分析原因為：豬肺磷脂注射液能降低肺表面張力，改善肺通氣-換氣功能[13]；加用枸櫞酸咖啡因注射液可選擇性拮抗A1、A2A、A2B受體，調節中樞神經的敏感度，并增加組織感受二氧化碳的能力，減輕呼吸抑制作用，有研究表明，咖啡因能促進肺表面活性物質合成、釋放，促進肺成熟，加快患兒康復進程[14]。

動脈血氣分析是臨床用于評價人體呼吸、循環功能的重要方法[15]。本次研究中，試驗組治療后PaO2、PaCO2、SaO2、pH值改善程度明顯優于對照組，這是因為：豬肺磷脂注射液能改善肺順應性，枸櫞酸咖啡因注射液有興奮呼吸的作用，二者可協同作用，在保持肺泡容積穩定的同時，改善肺氧合，加快二氧化碳排出，并增強血紅蛋白攜氧能力，促進患兒換氣、通氣功能恢復正常，達到改善血氣指標的目的[16]。有學者認為，新生兒呼吸窘迫綜合征病情進展與炎癥反應的發生密切相關，隨著病情進展，患兒會發生肺損傷，促進Toll樣受體結合自身配體，導致核因子κB等轉錄因子發生轉錄反應，促進IL-6、TNF-α等炎癥因子合成、分泌，引起炎癥級聯反應，而炎癥反應會抑制肺表面活性物質表達，加重患兒呼吸負擔[17-18]。本次研究中，試驗組治療后IL-6、PCT、CRP、TNF-α降低程度明顯較對照組大，提示聯合用藥更利于減輕炎癥反應，抑制肺損傷，分析原因為：豬肺磷脂注射液能在一定程度提高機體免疫功能，促進免疫細胞活化，從而增強抗炎作用，減少炎癥因子產生，減輕炎癥反應[19]；枸櫞酸咖啡因注射液能抑制核因子κB轉錄、絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，降低炎癥因子合成，緩解肺損傷[20]。兩組不良反應發生率無統計學差異，且不良反應程度較輕，患兒均可耐受，用藥時安全性高。

綜上，枸櫞酸咖啡因注射液聯合豬肺磷脂注射液治療新生兒呼吸窘迫綜合征效果明確，安全性高，能有效改善患兒病情。

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