地屈孕酮片與左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)對宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后療效的對比研究

馮櫻 楊紅文 胡紅珍 謝平 姚宇

【摘要】 目的：比較地屈孕酮片與左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（曼月樂）對行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（TCRP）后患者的療效。方法：選取2019年1月—2021年12月深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦科346例TCRP后患者隨機(jī)分為對照組（173例）和觀察組（173例），對照組患者術(shù)后口服地屈孕酮片，觀察組患者術(shù)后在宮腔內(nèi)放置曼月樂，兩組均持續(xù)隨訪12個月。比較兩組月經(jīng)量[月經(jīng)失血圖（PBAC）評分]、子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白；比較兩組孕激素受體（PR）、表皮生長因子（EGF）、雌激素受體（ER）表達(dá)水平；比較兩組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：術(shù)后12個月，觀察組患者PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度和EGF、ER、PR表達(dá)水平均低于對照組，血紅蛋白水平高于對照組（P<0.05）。觀察組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：曼月樂有助于降低TCRP術(shù)后患者的EGF、ER和PR表達(dá)水平，從而改善患者臨床癥狀，減少術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，且有效預(yù)防術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)。

【關(guān)鍵詞】 宮腔鏡 子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù) 地屈孕酮片 曼月樂

A Comparative Study on the Efficacy of Dydrogesterone Tablets and Levonorgestrel Intrauterine System after Transcervical Resection of Polyps/FENG Ying， YANG Hongwen， HU Hongzhen， XIE Ping， YAO Yu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（12）： 0-047

[Abstract] Objective： To compare the efficacy of Dydrogesterone Tablets and Levonorgestrel intrauterine system （Mirena） in patients after transcervical resection of polyp （TCRP）. Method： A total of 346 postoperative patients with TCRP in the Gynecology Department of Shenzhen Futian District Maternity & Child Health Hospital from January 2019 to December 2021 were randomly divided into control group （173 cases） and observation group （173 cases）. Patients in the control group were orally administered Dydrogesterone Tablets after surgery， and patients in the observation group were implanted with Mirena in the uterine cavity after surgery. Both groups were followed up for 12 months. Menstrual volume [pictorial blood loss assessment chart （PBAC） score]， endometrial thickness， hemoglobin were compared between the two groups. The expression levels of progesterone receptor （PR）， epidermal growth factor （EGF） and estrogen receptor （ER） were compared between the two groups. The recurrence rate and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： Twelve months after surgery， PBAC score， endometrial thickness and EGF， ER， PR expression levels in observation group were lower than those in control group， and hemoglobin level was higher than that in control group （P<0.05）. The recurrence rate and incidence of adverse reactions in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Mirena helps to reduce EGF， ER and PR expression levels in patients after TCRP， thereby improving clinical symptoms， reducing the incidence of postoperative adverse reactions， and effectively preventing postoperative endometrial polyp recurrence.

[Key words] Hysteroscopy Endometrial polypectomy Dydrogesterone Tablets Mirena

First-author's address： Department of Gynecology， Shenzhen Futian District Maternity & Child Health Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.12.011

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是由子宮內(nèi)膜組織增生形成，通常呈息肉狀突起，不孕、經(jīng)期延長、痛經(jīng)或不規(guī)則陰道出血，伴有輕中度貧血是其主要癥狀[1-2]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcervical resection of polyp，TCRP）是治療EP的主要方法，能在術(shù)中精準(zhǔn)地識別息肉的病變部位、大小、數(shù)量及表面血供情況等，并且能夠同時予以切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.7%～10.0%，嚴(yán)重影響女性身心健康[3-4]。究其原因可能與局部雌孕激素水平升高有關(guān)，因此術(shù)后給予孕激素治療可在一定程度上降低術(shù)后EP復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5]。地屈孕酮片可抑制雌、孕激素受體的表達(dá)，是臨床常用口服類孕激素[6]。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（曼月樂）可快速抑制子宮內(nèi)膜腺體，同時對卵巢功能、肝腎功能等無不良影響，是一種新型激素宮內(nèi)避孕系統(tǒng)[7]。故本研究將對比地屈孕酮片與曼月樂對TCRP后患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月深圳市福田區(qū)婦幼保健院346例TCRP術(shù)后患者作為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)檢查確診為子宮內(nèi)膜息肉；②首次確診且行TCRP；③年齡>18歲；④近6個月未服用激素類藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①智力低下或精神分裂；②絕經(jīng)、妊娠期或哺乳期婦女；③近1年內(nèi)有生育要求；④合并子宮其他占位性病變、乳腺疾病；⑤心腦血管疾病；⑥肝腎功能障礙；⑦惡性腫瘤；⑧手術(shù)禁忌證；⑨治療依從性較差。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各173例。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知悉同意本次研究并在知情書上簽字。

1.2 方法

對照組患者術(shù)后月經(jīng)來潮第16天開始服用地屈孕酮片（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，原注冊證號：H20170221，規(guī)格：10 mg）治療，10 mg/次，每天2次，1個療程為10 d，持續(xù)6個療程。觀察組患者月經(jīng)來潮第3～5天時在宮腔內(nèi)放置曼月樂（生產(chǎn)廠家：Bayer Oy，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20140088，規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg/個），由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格按照操作指南執(zhí)行，放置后均采用B超參考環(huán)位是否正常。兩組均持續(xù)隨訪12個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前、術(shù)后12個月比較兩組月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白、孕激素受體（PR）、表皮生長因子（EGF）、雌激素受體（ER）表達(dá)水平。其中子宮內(nèi)膜厚度于月經(jīng)干凈３ d采用陰道超聲測量；月經(jīng)量采用月經(jīng)失血圖（PBAC）評分，評分>100分代表月經(jīng)血量≥80 mL，視為月經(jīng)量過多；評分<25分代表月經(jīng)血量<20 mL，表明月經(jīng)量稀少[8]；血紅蛋白采用全自動生化分析儀檢測；PR、EGF、ER表達(dá)水平采用免疫組織化學(xué)染色法檢測。比較兩組復(fù)發(fā)情況，經(jīng)陰道B超提示子宮腔內(nèi)異常影像回聲，且經(jīng)病理檢查、宮腔鏡檢查顯示存在子宮內(nèi)膜息肉，視為復(fù)發(fā)。記錄術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括陰道點(diǎn)滴出血、胃部不適、頭暈/惡心、乳房脹痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 24.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，應(yīng)用字2檢驗(yàn)，計量資料以（x±s）描述，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組年齡25～48歲，平均（34.58±4.62）歲；息肉：單發(fā)57例，多發(fā)116例；息肉大小（11.22±2.46）mm。觀察組年齡23～49歲，平均（35.37±4.74）歲；息肉：單發(fā)52例，多發(fā)121例；息肉大小（11.87±2.42）mm。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白水平比較

術(shù)前，兩組PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度和血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后12個月，兩組PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度較治療前均顯著減少，血紅蛋白水平較治療前均明顯上升，且觀察組PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度和血紅蛋白水平均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組PR、EGF、ER表達(dá)水平比較

術(shù)前，兩組EGF、ER和PR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后12個月，兩組EGF、ER和PR表達(dá)水平較術(shù)前均下降，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

術(shù)后12個月，觀察組復(fù)發(fā)率為4.62%，明顯低于對照組的10.98%（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.20%，明顯低于對照組的13.29%（P<0.05）。見表3。

3 討論

EP是由子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的局灶性增生或炎性子宮內(nèi)膜局部血管增生形成息肉狀贅生物突入宮腔所致，其發(fā)生機(jī)制與機(jī)體內(nèi)雌、孕激素水平紊亂、炎癥刺激等因素密切相關(guān)[9-10]。目前，宮腔鏡技術(shù)為EP的治療提供了一種新的方向，據(jù)研究顯示，TCRP治療EP的有效率高達(dá)80%，已成為治療此類疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。然而隨著長期觀察，EP復(fù)發(fā)依然是臨床面臨的棘手難題。有研究證實(shí)，TCRP術(shù)后EP復(fù)發(fā)率在5.7%～25%[12]。通常內(nèi)分泌紊亂、炎性疾病與EP的產(chǎn)生緊密相連，而術(shù)中息肉蒂部未完整切除、術(shù)后高雌激素水平是TCRP術(shù)后EP復(fù)發(fā)的高危因素。

Koskela-Niska等[13]研究表明，孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生效果明顯，能夠有效緩解子宮異常出血，降低EP復(fù)發(fā)。地屈孕酮由天然孕酮轉(zhuǎn)化而來，生物利用度良好，其結(jié)構(gòu)和藥理與天然黃體酮相似，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌期及周期性剝脫，防止長期高水平雌激素刺激引起EP形成，然而長時間服用地屈孕酮，會損害肝腎功能[14]。黃杭珍等[15]研究表明，宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素可顯著降低子宮內(nèi)膜厚度，改善多發(fā)性EP患者月經(jīng)情況，從而有效抑制復(fù)發(fā)，并且不增加并發(fā)癥風(fēng)險。曼月樂內(nèi)含左炔諾孕酮52 mg，于子宮腔內(nèi)放置后，脈沖式釋放20 μg/d左炔諾孕酮，讓子宮腔內(nèi)局部藥物濃度始終維持為血循環(huán)濃度的1 000倍，且持續(xù)時間長達(dá)5年[16]。左炔諾孕酮作為一種孕激素，可致使子宮內(nèi)膜腺體變薄、萎縮，從而抑制子宮內(nèi)膜增厚，改善閉經(jīng)、不規(guī)則陰道出血等癥狀，減少月經(jīng)量，并且在不影響正常卵巢功能的前提下，減少因孕激素而誘發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險。此外，左炔諾孕酮還能夠誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜蛻膜化改變，改善子宮內(nèi)膜炎癥，減少EP的復(fù)發(fā)[17]。韓曉潔等[18]通過對150例TCRP術(shù)后患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究顯示，曼月樂組術(shù)后PBAC評分、子宮內(nèi)膜厚度均明顯低于地屈孕酮組和對照組。李立麗等[19]通過對120例TCRP術(shù)后患者研究顯示，術(shù)后采用口服復(fù)方短效避孕藥的對照組患者子宮內(nèi)膜厚度高于術(shù)后應(yīng)用曼月樂的觀察組，而血紅蛋白水平則顯著低于觀察組，本文結(jié)果支持了這些研究結(jié)論。術(shù)后隨訪1年，觀察組患者乳房脹痛、胃部不適、陰道點(diǎn)滴出血、惡心、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明左炔諾孕酮療效顯著，可有效恢復(fù)子宮正常生理周期。

一般情況下，子宮內(nèi)膜正常分泌期時雌激素受體表達(dá)水平較低，然而在EP中雌激素受體表達(dá)水平較高，表明息肉的產(chǎn)生與雌激素受體密切相關(guān)。當(dāng)前大部分學(xué)者認(rèn)為[20-21]，高表達(dá)的EGF、ER和PR受體能夠持續(xù)性刺激子宮內(nèi)膜增生，因此，EP的形成與子宮內(nèi)膜局部EGF、ER和PR受體高表達(dá)有關(guān)。研究證實(shí)，曼月樂可降低ER受體表達(dá)，從而減少機(jī)體對雌激素反應(yīng)的敏感性，防止子宮內(nèi)膜局部過度增生；同時，還可以減低PR受體表達(dá)，致使子宮內(nèi)膜進(jìn)一步萎縮，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜凋亡，表明放置曼月樂可改善子宮內(nèi)膜激素受體狀態(tài)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，EP形成及術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因是EGF呈高水平狀態(tài)[21]。EGF會刺激表皮及其他各種細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)，也會刺激性激素分泌，強(qiáng)化性器官的神經(jīng)耐力與肌肉組織，加快性器官充血。EGF對EP的發(fā)生及發(fā)展影響重大，是因?yàn)镋R和PR能夠發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)內(nèi)膜中EGF表達(dá)，促使內(nèi)膜細(xì)胞的分化、增生；而EGF分泌異常時，可導(dǎo)致子宮發(fā)生良性或惡性病變。本研究結(jié)果表明，觀察組EGF、ER和PR水平均低于對照組，提示曼月樂有助于降低TCRP術(shù)后EGF、ER和PR的表達(dá)。

綜上所述，曼月樂有助于降低TCRP術(shù)后EP患者的EGF、ER和PR的表達(dá)，從而改善患者臨床癥狀，有助于減少術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。另外，由于本研究未對患者進(jìn)行長期隨訪，缺乏對曼月樂作用機(jī)制的深入分析，因此對于TCRP術(shù)后聯(lián)合曼月樂的結(jié)論有待進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2023-09-15） （本文編輯：田婧）