甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響

何濤 周小興

【摘要】 目的：探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物和生長分化因子-15（GDF-15）、血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）水平的影響。方法：將南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院與南昌縣人民醫(yī)院2018年1月—2021年1月收治的72例晚期CRC患者作為研究對象，根據(jù)不同治療方案分為對照組（n=36）和觀察組（n=36）。對照組給予FOLFOX方案治療，觀察組給予甲磺酸阿帕替尼+FOLFOX方案治療。觀察兩組客觀緩解率（ORR）、血清腫瘤標(biāo)志物水平、GDF-15、IGFBP7、生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；化療結(jié)束后，觀察組GDF-15、IGFBP7、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原50（CA50）水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪2年，Kaplan-Meier曲線顯示觀察組累積生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案可以提升晚期CRC患者的ORR和累積生存率，降低GDF-15、IGFBP7及血清腫瘤標(biāo)志物水平。

【關(guān)鍵詞】 晚期結(jié)直腸癌 甲磺酸阿帕替尼 FOLFOX方案 血清腫瘤標(biāo)志物

Effect of Apatinib Mesylate Combined with FOLFOX Regimen on Patients with Advanced Colorectal Cancer and Its Influence on Serum Tumor Markers/HE Tao， ZHOU Xiaoxing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： 0-042

[Abstract] Objective： To explore the effect of Apatinib Mesylate combined with FOLFOX regimen on patients with advanced colorectal cancer （CRC） and its influence on serum tumor markers， growth differentiation factor-15 （GDF-15） and serum insulin-like growth factor binding protein 7 （IGFBP7） levels. Method： A total of 72 patients with advanced CRC admitted to the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University and Nanchang County People's Hospital from January 2018 to January 2021 were selected as the study objects， and divided into control group （n=36） and observation group （n=36） according to different treatment regimen. The control group was given FOLFOX regimen， and the observation group was given Apatinib Mesylate + FOLFOX regimen. Objective response rate （ORR）， serum tumor markers levels， GDF-15， IGFBP7， survival situation and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The ORR of observation group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of GDF-15， IGFBP7， carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 50 （CA50） in observation group were significantly lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After 2 years of follow-up， Kaplan-Meier curve showed that the cumulative survival rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Apatinib Mesylate combined with FOLFOX regimen can improve the ORR and cumulative survival rate of patients with advanced CRC， and reduce the levels of GDF-15， IGFBP7 and serum tumor markers.

[Key words] Advanced colorectal cancer Apatinib Mesylate FOLFOX regimen Serum tumor markers

First-author's address： Department of Internal Medicine， the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.009

結(jié)直腸癌（CRC）是一種隱匿性消化道惡性腫瘤，確診時多已發(fā)展至中晚期，手術(shù)治療復(fù)發(fā)率較高，且容易發(fā)生局部轉(zhuǎn)移[1-2]。為了減少CRC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床上常以放化療進(jìn)行輔助治療。目前，常用的化療方案為FOLFOX方案，其在控制病情、抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面具有較好的臨床效果[3-4]，但容易出現(xiàn)獲得性耐藥，影響患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存情況。因此，探尋CRC的優(yōu)化治療方案迫在眉睫。甲磺酸阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑[5]，其在胃癌晚期標(biāo)準(zhǔn)化療失敗患者中的應(yīng)用效果良好[6]。近期有學(xué)者對晚期CRC患者使用甲磺酸阿帕替尼與FOLFOX方案聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)該治療方案能夠提升臨床效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者生存時間[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，生長分化因子-15（GDF-15）、血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）在CRC患者中表達(dá)活躍，其含量影響著血清腫瘤標(biāo)志物水平和CRC的進(jìn)展[8]。但目前少有研究對化療方案聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對GDF-15、IGFBP7的影響進(jìn)行探究。鑒于此，本研究將甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案應(yīng)用于晚期CRC患者，旨在對其臨床治療效果和血清腫瘤標(biāo)志物及GDF-15、IGFBP7的影響進(jìn)行探究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院與南昌縣人民醫(yī)院2018年1月—2021年1月收治的72例晚期CRC患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CRC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且經(jīng)病理學(xué)檢查明確TNM分期為Ⅳ期；（2）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)得分為0～2分；（3）認(rèn)知及溝通能力正常，能夠配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前3個月有抗腫瘤治療史；（2）合并重度心血管疾病；（3）腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；（4）存在直腸、肛門重度化膿性炎癥性疾病；（5）有結(jié)腸、直腸手術(shù)史。根據(jù)不同治療方案將患者分為對照組（n=36）和觀察組（n=36）。本研究已經(jīng)南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院與南昌縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組給予FOLFOX方案治療，使用的化療藥物分別為奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103049，規(guī)格：

50 mg）、亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：廣東星昊藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040612，規(guī)格：0.1 g）、

5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051113，規(guī)格：0.25 g）。

用法如下：治療第1天，奧沙利鉑使用劑量為85 mg/m2，輸注時間為2～3 h，亞葉酸鈣使用劑量為200 mg/m2，滴注時間2 h；隨后，5-氟尿嘧啶使用劑量為600 mg/m2，輸注時間為48 h；治療第二天僅滴注亞葉酸鈣（滴速和用量同前）、5-氟尿嘧啶。2周為1個療程，治療12個療程。

觀察組給予甲磺酸阿帕替尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）+FOLFOX方案治療，F(xiàn)OLFOX方案與對照組保持一致，甲磺酸阿帕替尼口服，500 mg/次，1次/d，治療周期為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）客觀緩解率（ORR）：治療后1個月選擇實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評估兩組患者的臨床療效。影像學(xué)檢查提示腫瘤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且維持4周及以上為完全緩解（CR）；影像學(xué)檢查提示腫瘤最大直徑之和縮小≥30%，維持4周及以上為部分緩解（PR）；影像學(xué)檢查提示腫瘤最大直徑之和增加<20%或縮小<30%為疾病穩(wěn)定（SD）；影像檢查提示有新病灶出現(xiàn)或腫瘤最大直徑之和增加≥20%為疾病進(jìn)展（PD）[10]。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）GDF-15、IGFBP7水平：治療前、化療結(jié)束后，選擇患者肘靜脈抽取空腹血液標(biāo)本3 mL，以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑6 cm離心6 min后，取上層血清，使用酶聯(lián)免疫法對GDF-15、IGFBP7水平進(jìn)行檢測。（3）血清腫瘤標(biāo)志物水平：治療前、化療結(jié)束后，使用電化學(xué)發(fā)光法對兩組患者血清中的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原50（CA50）水平進(jìn)行檢測。（4）生存情況：通過電話、門診對兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪，并對其生存情況進(jìn)行比較。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組患者化療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，包括免疫系統(tǒng)異常（骨髓抑制，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等指標(biāo)降低）、消化道不良反應(yīng)、脫發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 22.0軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用（x±s）表示，兩組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比采用配對t檢驗(yàn)；生存曲線運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制，組間對比使用log-rank檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

對照組女14例（38.89%），男22例（61.11%）；年齡48～65歲，平均（55.86±6.31）歲；腫瘤部位：結(jié)腸26例，直腸10例。觀察組女13例（36.11%），男23例（63.89%）；年齡48～64歲，平均（56.02±5.98）歲；腫瘤部位：結(jié)腸24例，直腸12例。兩組上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組ORR對比

觀察組患者ORR（55.56%）顯著高于對照組（27.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.714，P=0.017），見表1。

2.3 兩組GDF-15、IGFBP7水平對比

兩組患者治療前GDF-15、IGFBP7水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療結(jié)束后，兩組患者GDF-15、IGFBP7水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對比

兩組患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療結(jié)束后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA50）水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.6 兩組生存情況分析

隨訪觀察2年，觀察組患者存活14例，對照組患者存活9例，Kaplan-Meier曲線顯示觀察組患者累積生存率（38.89%）高于對照組（25.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank 字2=5.211，P=0.022），見圖1。

3 討論

對晚期CRC患者而言，放化療在其治療過程中占據(jù)重要地位。目前，其一線治療方案為FOLFOX方案，治療主要藥物為奧沙利鉑，可通過阻礙腫瘤細(xì)胞的DNA合成起到抗腫瘤作用[11]，經(jīng)該方案治療后患者的臨床癥狀可得到明顯改善，但隨著用藥時間的延長，患者耐藥性增加，治療效果受到影響。因此，對當(dāng)前治療方案進(jìn)行優(yōu)化是極為必要的。甲磺酸阿帕替尼為我國自主研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑，屬于VEGF抑制劑的一種[12-13]。已有研究證實(shí)，VEGF抑制劑對改善腫瘤微環(huán)境具有良好效果[14]，且在胃癌晚期患者中的臨床效果較好[15]。但少有研究對其與FOLFOX方案聯(lián)合在晚期CRC患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行探究。基于以上背景，本研究在晚期CRC患者的治療中將甲磺酸阿帕替尼與FOLFOX方案聯(lián)合使用，以期進(jìn)一步優(yōu)化晚期CRC患者的臨床治療方案。

對晚期CRC患者而言，治療的主要目標(biāo)為減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，控制病情，延長生存時間，提高存活率。本研究顯示，觀察組ORR和累積生存率均顯著高于對照組，提示聯(lián)合治療可以有效提升晚期CRC患者ORR，改善生存情況。可能是因?yàn)榧谆撬岚⑴撂婺釣閂EGF抑制劑，能夠抑制患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR2）的表達(dá)，從而阻礙腫瘤新生血管的生成，有效防止腫瘤的擴(kuò)散，減輕腫瘤細(xì)胞對周圍組織的侵襲[16]。同時，甲磺酸阿帕替尼可以使患者機(jī)體對奧沙利鉑、氟尿嘧啶等化療藥物的敏感性增強(qiáng)，從而提高化療效果，進(jìn)而改善患者的疾病控制情況和生存情況[17]。

IGFBP7、GDF-15在CRC患者中表達(dá)活躍，且能夠影響血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，與腫瘤的進(jìn)展、病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18-20]。本研究顯示，觀察組GDF-15、IGFBP7、CEA、CA50水平均顯著低于對照組，提示聯(lián)合治療可以有效降低患者的血清GDF-15、IGFBP7水平和腫瘤標(biāo)志物水平。可能是因?yàn)榧谆撬岚⑴撂婺峥梢酝ㄟ^阻斷磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B信號通路抑制癌細(xì)胞的增殖分化，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。GDF-15、

IGFBP7在癌細(xì)胞增殖活躍時處于高表達(dá)狀態(tài)，在癌細(xì)胞增殖受抑后，GDF-15、IGFBP7水平隨之降低，而CEA、CA50的表達(dá)與GDF-15呈正相關(guān)，在血清GDF-15水平下降時，CEA、CA50水平亦較低[21]。另外，本研究兩組治療期間的不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合治療具有較高安全性。肖俊娟[22]的研究也表示，使用甲磺酸阿帕替尼治療的結(jié)直腸癌患者，其發(fā)生的不良反應(yīng)均在減量或停藥后緩解、恢復(fù)，安全性較高。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案可以提升晚期CRC患者的ORR和累積生存率，降低GDF-15、IGFBP7、血清腫瘤標(biāo)志物水平。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文編輯：陳韻）