同型半胱氨酸與心血管疾病相關性研究進展

劉志強 孫經武 董文敬 張翠

【摘要】 近年來，隨著經濟水平的提高及生活方式的改變，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發生率呈逐年上升趨勢。CVD與許多危險因素相關，如高血壓、糖尿病等，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與CVD的發生、發展也有著密切的關系。現如今，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）已成為導致CVD新的獨立危險因素，且相關致病機制復雜而多樣。本文就Hcy相關知識點、致病機制及與CVD的研究進展進行系統綜述。

【關鍵詞】 心血管疾病 同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥 氧化應激 高血壓

Research Progress on the Correlation between Homocysteine and Cardiovascular Disease/LIU Zhiqiang， SUN Jingwu， DONG Wenjing， ZHANG Cui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -180

[Abstract] In recent years， with the improvement of economic level and the change of lifestyle， the incidence of cardiovascular disease （CVD） is increasing year by year. CVD is associated with many risk factors， such as hypertension， diabetes mellitus， etc. Homocysteine （Hcy） level is also closely related to the occurrence and development of CVD. Nowadays， hyperhomocysteinemia （HHcy） has become a new independent risk factor of CVD， and relevant pathogenic mechanism is complex and diverse. In this paper， the related knowledge points， pathogenic mechanism of Hcy， and its research progress with CVD are systematically reviewed.

[Key words] Cardiovascular disease Homocysteine Hyperhomocysteinemia Oxidative stress Hypertension

First-author's address： Department of Cardiology， Binzhou Medical University Affiliated Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.038

隨著全球環境、生活方式的改變及醫療水平的發展，心血管疾病（CVD）流行病學也發生了轉變，從主要發生在發達國家轉變為全球性疾病，現已成為我國患病率最高的一組疾病。CVD及其相關并發癥是導致患者死亡的最主要原因，CVD致病因素諸多，其中吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、腹型肥胖和社會心理因素等對CVD的影響較大[1]。大量研究證據表明，同型半胱氨酸（Hcy）是CVD的獨立危險因素之一，血漿Hcy濃度升高與CVD的發生概率增加相關[2]，并且強調心肌對Hcy造成的損傷是唯一敏感的。本文就Hcy的概述及其與CVD（高血壓、心力衰竭、冠心病）的相關性進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 Hcy的概述

1.1 Hcy的概念

半胱氨酸是脂肪族含巰基的極性α-氨基酸，是人體的條件必需氨基酸和生糖氨基酸，由體內的甲硫氨酸轉化而來，而Hcy是人體中一種非必需的含硫氨基酸，因其化學性質與半胱氨酸相似而得名。Hcy存在于甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中，主要來源于甲硫氨酸（甲硫氨酸是一種從膳食蛋白質中獲取的必需氨基酸）。Hcy和硫化氫（H2S）的水平是相互調節的，當Hcy（5～15 μmol/L）和半胱氨酸均在生理濃度條件下，大約70%的H2S是由半胱氨酸產生的，然而，在Hcy過度升高時，Hcy取代半胱氨酸成為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）中H2S的重要來源[3]。

1.2 Hcy的合成與代謝

Hcy的合成：甲硫氨酸攜帶著S-CH3，參與甲基的轉移。在腺苷轉移酶的催化作用下，甲硫氨酸與腺苷三磷酸（ATP）相反應，生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）[4]。SAM脫甲基化后，轉化成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），隨后發生水解，脫去腺苷，生成Hcy。正常情況下，Hcy維持在5～15 μmol/L，16～30 μmol/L為略高水平，31～100 μmol/L為中等水平，>100 μmol/L定義為嚴重HHcy。

Hcy的代謝：Hcy主要通過兩條途徑代謝。（1）轉甲基化途徑（甲硫氨酸缺乏）：一部分Hcy在葉酸和維生素B12及甲硫氨酸合成酶的催化作用下，轉甲基化合成甲硫氨酸[5]；（2）轉硫途徑（甲硫氨酸豐富）：另外的Hcy在胱硫醚β合成酶的催化下不可逆的生成半胱氨酸和α酮丁酸[6]。酶促反應產生的H2S，主要來源于含硫氨基酸的代謝，特別是半胱氨酸和Hcy。Hcy是內源性H2S產生的前體，越來越多的研究表明內源性H2S的產生和代謝與Hcy密切相關[7]。

2 Hcy的致病機制

2.1 致內皮細胞損傷

Hcy是一種氨基酸，血漿中濃度升高會引起內皮細胞損傷。內皮功能障礙可以被定義為血管舒張和收縮之間的內穩態平衡破壞。在血管內皮表面，促凝血因子和抗凝因子維持在相對平衡的狀態，Hcy水平升高可打破此平衡，使血管內皮表面從抗凝變為促凝狀態，最終造成了內皮細胞的損傷[8]。

研究發現，一氧化氮（NO）合成酶的表達可以被Hcy抑制，導致NO的產生減少，從而觸發內皮細胞的損傷，影響血管舒張[9]。同時，Djuric等[10]發現Hcy增加會激活NADPH氧化酶不同亞型的表達，導致超氧陰離子自由基含量增加，進而導致NO的生物利用度降低。Moretti等[11]研究發現，HHcy使NO生物利用度降低，引起細胞完整性的破壞，從而造成內皮功能障礙，導致內皮依賴的舒張受損，促進炎癥反應。Haloul等[12]研究顯示，HHcy伴發的血管功能障礙的主要發病機制是NO介導的血管舒張功能受損，并且高濃度的Hcy可能是病態肥胖個體血管功能障礙的獨立預測因子。

Ahmad等[13]發現，冠狀動脈微血管內皮功能障礙（coronary microvascular endothelial dysfunction，CMED）與血清Hcy水平呈正相關，即Hcy水平升高與CMED診斷概率顯著增加相關；而Esse等[14]研究發現過量的S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosine homocysteine，AdoHcy）所造成的細胞低甲基化也是Hcy誘導血管毒性的分子基礎（AdoHcy作為Hcy的前體，可在HHcy的背景下蓄積，而低甲基化可影響細胞的發育與分化等功能）。Ahmad等[13]在先前的觀察結果上又有了新的研究進展，并證明HHcy通過影響冠狀血管擴張/收縮直接導致內皮功能障礙。因此可以得出Hcy水平升高介導的CVD可能與冠狀動脈內皮功能障礙有關。

2.2 致氧化應激

氧化應激是由于體內氧化和抗氧化系統平衡的破壞，氧化水平超過氧化清除的速度，最終造成組織損傷。Joseph等[15]研究表明，HHcy對心肌產生直接不良影響是通過促氧化機制。HHcy可通過生成活性氧（ROS）或通過損害相關的抗氧化系等多種分子機制誘導氧化應激[16]。Hcy通過二硫鍵與血漿蛋白（主要是白蛋白）、其他低分子血漿硫醇或第二個Hcy分子結合時，在Hcy游離巰基氧化過程中產生ROS活性氧[17]。

Hcy的巰基基團增加氧化應激，主要是通過作為促氧化劑分子參與反應。此外，Hcy的巰基基團在形成二硫鍵的過程中，損害蛋白質的功能并導致內質網產生應激[18]。氧化應激可導致炎癥途徑的激活[19]，從而釋放多種炎癥因子，使血管內部發生損傷。HHcy也能夠影響體內甲基化過程，從而抑制H2S的生成，H2S有多種作用，并通過多種途徑發揮其作用，但其主要途徑與氧化應激和NO相關[20]。在一項臨床研究中，伴有HHcy的冠狀動脈疾病患者，其整體DNA呈甲基化狀態[21]，且整體超甲基化與血漿Hcy水平呈顯著正相關。Hcy影響了體內甲基化過程，從而使得H2S含量下降，導致血管受損。通過各種研究表明，可得出Hcy可誘導氧化還原穩態的破壞。

2.3 促進動脈粥樣硬化（AS）

AS是一種以內皮功能障礙為特征的慢性炎癥性疾病。內皮祖細胞（EPCs）可參與血管損傷后的修復，并抑制內皮損傷，降低AS風險[22]。Ahmad等[13]研究顯示冠狀動脈粥樣硬化的早期與Hcy水平升高相關，并證實了血清Hcy水平與冠狀動脈微血管內皮功能損傷（早期AS的一個特征）之間的明確相關性。Butkowski等[23]研究中，發現Hcy升高通過損傷內皮功能、增加氧化應激和誘導血栓形成等促進AS。Hcy濃度升高可改變血管內皮功能，其表面特征從抗凝變為促凝狀態，從而導致脂質沉積，促進AS[24]。Hcy通過誘導白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達的上調及參與內皮炎癥和下調血管重塑過程的組織蛋白酶（如細胞外調節蛋白激酶、磷酸激酶B等），從而影響IL-6和TNF-α及增強VEGF/ERK1/2信號傳導途徑，直接作用于內皮，這在AS過程中是不變的[25]。有研究表明，血清Hcy可促進體內氧自由基的產生，從而破壞內皮細胞并影響其功能，并進一步導致血管內膜的增厚，最終導致AS的發生[14]。由此可見，Hcy升高可促進AS的發生，從而誘發CVD。

2.4 促進心臟重構

當心肌功能受到嚴重受損，心肌細胞或細胞外部分基質、膠原纖維結締組織均會發生一系列變化，該過程稱為心肌重構。在一項動物實驗中，HHcy可抑制TGF-β1/Smad通路及H2S的生成，減弱H2S對血管平滑肌細胞增殖的抑制作用，進而造成自發性高血壓大鼠的心肌纖維化[26]，由此可見HHcy可導致心肌纖維化。Hcy是蛋白質轉化和代謝的中間產物，作用于內皮細胞，造成血管功能異常，進而啟動炎癥反應，增強氧化應激，引起心肌肥大和間質纖維化，最終誘導心室重構[27-28]。

3 Hcy與CVD的關系

3.1 Hcy與高血壓

目前我國高血壓的患病率正在逐年增加，根據2018年的一項全國高血壓調查，我國患高血壓的總人數達2.44億人，約每4個成人中就有一個是高血壓患者[29]。全球高血壓的患病率和絕對負擔正在增加[30]。高血壓的危險因素很多，諸如遺傳、年齡、高鈉飲食、生活方式，而HHcy也是其危險因素之一。在Deng等[31]的臨床研究中發現，Hcy水平與高血壓呈正相關，并且Hcy與高血壓患者的心肌肥大呈正相關。HHcy引起的心肌肥大的原因尚未有確切的定論，可能與心臟中高Hcy引起的氧化應激和肥大細胞密度的增加有關，也可能是因為蛋白激酶C的激活和膠原蛋白代謝的改變[32]。Shi等[33]研究發現Hcy水平升高可能導致血壓升高，其作用可能通過RAAS和ERK通路實現[33]。在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中，高Hcy與高血壓具有相互促進的作用，研究顯示，AMI伴有高血壓、HHcy，會導致更為嚴重的冠脈病變，如血管堵塞、左室射血分數降低等[34]。

3.2 Hcy與心力衰竭（HF）

慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CCHF）是心室充盈和射血功能的受損，從而導致心室射血功能降低，導致全身供血不足。在一項居民調查研究中，長期暴露于H2S使Hcy水平增加與心力衰竭死亡率和發病率增加相關[35]。在無缺血或充血性心力衰竭（CHF）病史的老年人群中，中重度HHcy與CVD事件和全因死亡顯著相關。在男性中，這種正相關性很明顯[36]。Kim等[8]研究證明CHF患者的Hcy水平與病情進展呈正相關。

血清Hcy水平與心功能相關指標的相關性研究分析顯示，血清Hcy與左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）呈正相關，并與左室射血分數呈負相關[37]。這一結論在Hu等[27]研究中也得到了證實，其研究結果顯示，與正常人群相比，CCHF患者血清Hcy明顯升高，紐約心臟病協會（NYHA）分級越高，病情越重，血清Hcy水平越高。同樣，在Jin等[38]研究，HF患者Hcy水平高于健康對照組，且與NYHA分級的提高呈正相關，證實了血漿Hcy水平和HF有密切和顯著的相關性。結合相關試驗及臨床研究，我們發現血漿Hcy水平升高會導致氧化應激，心肌組織中過量的ROS蓄積，從而引起細胞功能障礙，在某些情況下甚至引起細胞死亡（在心肌細胞中尤為明顯），影響心肌重塑的發生和進展，從而導致HF[39]。

3.3 Hcy與冠心病

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，是一種缺血性心臟病。HHcy通過基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達上調導致AS和AS血栓形成，這是AS斑塊不穩定甚至破裂的原因[11]。Bosevski等[40]研究證實，Hcy水平與CAD之間存在正相關，并證明了其在AS發展中的可能作用。Tian等[41]研究表明，在CAD合并HHcy的病例中，H2S在細胞中蓄積，H2S減少免疫細胞和心血管細胞表面的腺苷A2A受體的表達，使動脈的血管舒張和淋巴細胞的免疫抑制作用下降，最終促進了缺血和炎癥過程，從而加重CAD。HHcy患者的冠心病風險增加可能是腺苷能系統中H2S水平升高的結果，而Hcy升高的CAD患者與AS負荷較高相關[41]。

Werida等[42]研究表明，CAD患者中血漿Hcy濃度顯著升高，并且發現在高Hcy水平的受試者中，CAD危險因素較正常水平Hcy患者更多，發生CAD風險的可能性顯著增加，且在冠狀動脈內皮細胞中形成的斑塊更容易脫落，Hcy水平升高與冠狀動脈狹窄密切相關。血清Hcy水平因冠心病的不同類型而異，并與冠狀動脈狹窄的程度相關，因此，可用作早期檢測和疾病評估的敏感指標[43-44]。

Markovi?-Boras等[45]研究發現Hcy是急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的危險因素之一，AHF組患者中HHcy的患病率顯著較高，表明MI組中HHcy與心血管事件之間存在強相關性[46]。Psotka等[47]研究顯示，AMI患者血清Hcy顯著高于健康人水平，隨著AMI病情的加重，血清Hcy水平明顯上升。而在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，高Hcy水平的患者在長期隨訪中有較高的AHF復發風險[48]。Nedelcu等[46]研究結果支持血漿Hcy水平升高與年輕患者的首次AHF之間存在強相關性。因此，我們需要通過相關檢查及時發現，盡早干預，而Hcy有望成為判斷早期AHF的指標之一。

4 總結

Hcy水平升高可導致內皮細胞損傷、氧化應激、AS、心臟重構，從而增加心血管事件，如高血壓、HF、冠心病，因此，任何年齡段的人群，不僅要控制吸煙、糖尿病、肥胖等危險因素，更應該將Hcy與上述因素放在同等位置去預防。

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（收稿日期：2023-09-11） （本文編輯：陳韻）