CMR影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素預(yù)測肥厚型心肌病并發(fā)室性心律失常的價值

呂靜，朱永琪，朱彥芳，何瑛，胡茜，邵九杰，王藝霖，王霈，劉云，朱力*

作者單位 1.寧夏醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，銀川 750002；3.銀川市婦幼保健院放射科，銀川 750299；4.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，銀川 750004

0 引言

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一種臨床表現(xiàn)差異較大的遺傳性心臟病[1-3]，部分HCM 患者臨床無癥狀，部分HCM 患者以心臟性猝死（sudden cardiac death, SCD）為首發(fā)表現(xiàn)。SCD 是HCM 相關(guān)性死亡最常見的原因[4]，成人HCM 患者SCD 的年發(fā)病率約為1%，在兒童HCM 患者中更高[5-6]，而發(fā)生SCD 的主要機(jī)制是致命性室性心律失常（ventricular arrhythmias, VAs）[7-8]。臨床工作中，評估HCM 患者是否合并VAs主要依賴常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查（12 lead electrocardiogram, 12 lead ECG）及24 h動態(tài)心電圖（24-hour dynamic electrocardiogram, 24 h DCG），但存在部分VAs未被檢測出而導(dǎo)致漏診[9-10]及不能預(yù)測HCM 合并VAs 等缺點(diǎn)，致使部分患者失去就診機(jī)會。因此，一種能便捷準(zhǔn)確評估及預(yù)測HCM患者并發(fā)VAs 風(fēng)險及危險分層的方法對于HCM 患者合并VAs 的診斷及HCM 患者的預(yù)后評估十分重要。有研究表明HCM 患者心肌廣泛纖維化是心律失常的基質(zhì)，心電圖檢查所評估的心律失常起源與心臟磁共振成像延遲強(qiáng)化（cardiovascular magnetic resonance late gadolinium enhancement, CMR-LGE）纖維化區(qū)域密切相關(guān)[10]。CMR-LGE 是HCM 患者心肌纖維化定性及定量分析的金標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，目前已有不少研究致力于探討HCM 患者延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement, LGE）心肌與VAs 之間的關(guān)系[13-15]，但觀察者難以通過視覺對LGE 區(qū)域作出準(zhǔn)確可靠的定性定量評估，且CMR-LGE是對比劑過敏及腎功能受損患者的禁忌證。影像組學(xué)是基于提取肉眼難以識別的視覺數(shù)據(jù)，通過定量圖像分析獲取反映疾病特定過程信息的技術(shù)[16-17]，可用于更準(zhǔn)確診斷和預(yù)測臨床結(jié)果[18]。目前已有研究[19]證明基于CMR的影像組學(xué)可識別與HCM 患者室性心動過速病史相關(guān)的LGE紋理特征，繼而在HCM 患者危險分層及預(yù)后評估方面提供有用信息，但尚未有基于CMR 常規(guī)未增強(qiáng)序列的影像組學(xué)方法評估及預(yù)測HCM 患者并發(fā)VAs 風(fēng)險及危險分層報道。因此，本研究旨在通過提取HCM 患者基于CMR 未增強(qiáng)亮血電影序列的影像組學(xué)特征，并聯(lián)合臨床因素，構(gòu)建預(yù)測HCM患者是否存在合并VAs 風(fēng)險的影像組學(xué)預(yù)測模型、臨床預(yù)測模型及聯(lián)合預(yù)測模型，為敏感且定量的識別HCM 患者發(fā)生VAs 的病變心肌基質(zhì)、早期預(yù)警HCM 患者VAs 發(fā)生提供新策略，有助于臨床建立更為早期完善的預(yù)防治療系統(tǒng)，提高患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究遵循《赫爾辛基宣言》，所有方法均按照相關(guān)的指導(dǎo)方針和規(guī)定進(jìn)行，并獲得寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號：KYLL-2023-0401。回顧性分析2018 年1 月1 日至2023 年5 月31 日在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科行CMR 檢查并符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的HCM 患者的CMR 影像資料及相關(guān)臨床資料。HCM 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合歐洲心臟病協(xié)會制定的HCM 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，任何心臟影像學(xué)檢查顯示一個或多個左心室心肌節(jié)段舒張末期室壁厚度≥15 mm（無家族史）或≥13 mm（有家族史），除外其他可引起心室壁增厚的生理因素、心血管疾病或全身性疾病[7]；（2）具備完整的CMR 影像資料及臨床資料；（3）具有24 h DCG檢查結(jié)果，且距行CMR 間隔時間≤6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他的心臟疾病，如心肌梗死、主動脈瓣狹窄、心臟瓣膜病、高血壓等；（2）圖像質(zhì)量差；（3）心臟行射頻消融術(shù)后。

1.2 檢查方法

采用飛利浦公司Ingenia 3.0 T 超導(dǎo)磁共振儀進(jìn)行心臟掃描。掃描儀器、受試者掃描前準(zhǔn)備、心臟定位及掃描序列同筆者前期的研究[20]。

1.3 影像資料及臨床信息的收集

從寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院圖像存儲和通信系統(tǒng)中檢索并獲取HCM 患者的DICOM 格式CMR 圖像。通過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)來收集HCM患者的臨床資料，包括HCM 患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積（body surface area, BSA）、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、心率及暈厥史或既往暈厥史。回顧性采集受試者近期超聲心動圖（ultrasound cardiogram, UCG）（超聲診斷儀，GE vividE95，挪威）結(jié)果，近期（≤6個月）的12 lead ECG結(jié)果是否存在VAs、ST-T 段異常、T 波異常、左心室高電壓。將采集到的從二尖瓣水平至心尖部的左心室短軸電影序列導(dǎo)入飛利浦公司Ingenia 3.0 T超導(dǎo)磁共振儀配套的圖像和信息管理軟件（IntelliSpacePortal 9.0），自動勾畫心臟收縮期及舒張期每幀圖像上心內(nèi)膜心外膜的邊界并進(jìn)行手動修正，得到CMR 左心功能參數(shù)及測量值。

1.4 圖像處理、分割及影像組學(xué)特征的提取

將所有HCM 患者的CMR 圖像以DICOM 格式導(dǎo)入Python 軟件（https://www.python.org, version3.7）的SimpleITK 代碼包中進(jìn)行N4偏置場矯正。選擇從二尖瓣水平至心尖部的左心室短軸未增強(qiáng)亮血電影序列導(dǎo)入3D Slicer（https://www.slicer.org,version 5.0.3）中進(jìn)行左心室心肌肥厚區(qū)域與非肥厚區(qū)域的區(qū)分和感興趣區(qū)（region of Interest, ROI）勾畫。在左心室短軸各層面心肌的心室舒張末期測量舒張末期壁厚（end-diastolic wall thickness, EDWT）以區(qū)分HCM患者心肌的肥厚區(qū)域及非肥厚區(qū)域。肥厚區(qū)域診斷標(biāo)準(zhǔn)：無HCM 家族史，EDWT≥15 mm；有HCM家族史，EDWT≥13 mm。非肥厚區(qū)域診斷標(biāo)準(zhǔn)：無HCM家族史，EDWT＜15 m；有HCM家族史，EDWT＜13 mm。在左心室短軸各層面心肌的心室舒張末期進(jìn)行全室壁心肌、肥厚區(qū)域心肌及非肥厚區(qū)域心肌的ROI 勾畫，仔細(xì)避開心內(nèi)外膜及乳頭肌，防止產(chǎn)生噪聲和部分容積效應(yīng)。由兩位具有5年以上HCM 診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師分別勾畫ROI，1 周后再行第二次ROI 勾畫，提取以上ROI 影像組學(xué)特征并行測量者間及測量者自身一致性評估。勾畫的ROI 圖像及原始圖像以.nii格式進(jìn)行保存，用Python 軟件的“Pyradiomics”包從圖像提取特征。在提取特征之前，使用線性插值算法將圖像重采樣到1 mm×1 mm×1 mm（x, y, z）的坐標(biāo)，將像素空間標(biāo)準(zhǔn)化。

1.5 特征篩選及模型的建立

影像組學(xué)特征篩選方式同筆者前期的研究[20]。將篩選得到的最優(yōu)影像組學(xué)特征子集使用logistic回歸模型建立影像組學(xué)模型，并結(jié)合加權(quán)系數(shù)構(gòu)建每位患者的影像組學(xué)評分。采用單-多變量logistic 回歸分析篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的臨床因素構(gòu)建臨床因素模型。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的臨床因素和影像組學(xué)評分結(jié)合建立聯(lián)合模型，并繪制列線圖將聯(lián)合模型可視化。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件（https://www.ibm.com/support/pages/downloading-ibm-spss-statistics-25）對臨床資料和左心參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；兩組間的分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。使用Python 代碼包對影像組學(xué)特征進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。根據(jù)約登指數(shù)得出敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值（positive predictive value, PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value, NPV）和采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under the curve,AUC）分別評價各個模型的效能；用AUC值及DeLong檢驗(yàn)比較各個模型的效能，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)（H-L檢驗(yàn)）評估聯(lián)合模型的擬合度，并繪制其校準(zhǔn)曲線，P＞0.05 表示擬合度良好。通過決策曲線分析（decision curve analysis,DCA）觀察各模型的臨床應(yīng)用價值。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

最終經(jīng)過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共計122 例HCM 患者納入本研究，根據(jù)24 h DCG 結(jié)果分為兩組，其中未合并VAs 組82 例，合并VAs 組40 例。用分層抽樣的方法將HCM 患者以7∶3的比例分為訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集與測試集間的臨床資料比較結(jié)果詳見表1。χ2檢驗(yàn)結(jié)果示合并VAs 的HCM 患者分布在訓(xùn)練集、測試集間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可以用于模型的建立與驗(yàn)證。

表1 訓(xùn)練集及測試集中HCM未合并VAs組與合并VAs組比較Tab.1 Comparison between HCM uncomplicated by VAs group and HCM complicated by VAs group in training set and test set

2.2 構(gòu)建臨床模型

通過單因素logistic 回歸分析篩選出身高、BSA、體質(zhì)量、左心房內(nèi)徑、左室壁最大厚度、QT 間期時長、NT-ProBNP、UCG 左心參數(shù)[左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）、左心室舒張末期容積（left ventricular end systolic volume,LVESV）]及CMR左心參數(shù)[左心室每搏量、左心室每分輸出量、心指數(shù)、LVESV、LVESV 指數(shù)（LVESV index, LVESVI）、左心室舒張末期室壁質(zhì)量（left ventricular end diastolic wall mass, LVED wall mass）]共15 個有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（P＜0.05）。由于單因素logistic 回歸分析篩選出的有統(tǒng)計學(xué)意義因素較多，先將其進(jìn)行最小絕對收縮與選擇算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回歸得到系數(shù)不為0 的臨床因素，再進(jìn)行多因素logistic 回歸并利用向前法逐步篩選，最終篩選出QT 間期時長、UCG 測得的LVEF、CMR 測得的LVED wall mass 及LVEDVI 共4 個臨床因素（表2），構(gòu)建臨床因素模型。

表2 多因素logistic回歸分析Tab.2 Multiple logistic aggression analysis

2.3 構(gòu)建影像組學(xué)模型

從每位患者的左心室全心肌、左心室肥厚區(qū)域心肌及左心室非肥厚區(qū)域心肌中均提取出1133個特征，經(jīng)組內(nèi)及組間一致性檢驗(yàn)（intra-/inter- classcorrelation coefficient, ICC）選取ICC＞0.75 的特征后，剩余615、604、490 個特征，隨后進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、RFE選出前100個最優(yōu)特征、基于“glmnet”包的LASSO及十倍交叉驗(yàn)證進(jìn)行特征降維，選擇出最優(yōu)特征共27 個（其中基于左心室全心肌7 個、左心室肥厚區(qū)域心肌10 個、左心室非肥厚區(qū)域心肌10 個）。基于這些特征結(jié)合加權(quán)系數(shù)構(gòu)建每個患者影像組學(xué)評分。

2.4 構(gòu)建聯(lián)合模型

本研究共構(gòu)建3種類型的模型：類型一，通過多因素logistic 回歸分析篩選出4 個臨床危險因素，包括UCG-LVEF、CMR-LVED wall mass、CMR-LVEDVI、QT 間期時長，建立臨床因素模型；類型二，將不同ROI提取到的影像組學(xué)特征經(jīng)過篩選得到最優(yōu)特征，采用邏輯回歸模型構(gòu)建影像組學(xué)模型，包括左心室全心肌影像組學(xué)模型、左心室肥厚區(qū)域心肌影像組學(xué)模型、左心室非肥厚區(qū)域心肌影像組學(xué)模型；類型三，基于臨床危險因素與影像組學(xué)評分建立聯(lián)合模型，包括左心室全心肌聯(lián)合模型、左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型、左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型；繪制列線圖將3個聯(lián)合模型可視化，如圖1所示。

圖1 聯(lián)合模型列線圖。1A：左心室全心肌聯(lián)合模型列線圖；1B：左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型列線圖；1C：左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型列線圖。CMR-LVEDVI：心臟磁共振測得的左心室舒張末期容積指數(shù)；UCG-LVEF：超聲心動圖測得的左心室射血分?jǐn)?shù)；CMR-LVED wall mass：心臟磁共振測得的左心室舒張末期室壁質(zhì)量。Fig.1 Nomogram of the the combined model.1A: Nomogram of the the combined model of left ventricular whole myocardium; 1B: Nomogram of the combined model of left ventricular hypertrophic regions myocardium; 1C: Nomogram of the combined model of left ventricular non-hypertrophic regions myocardium.CMR-LVEDVI: cardiovascular magnetic resonance left ventricular end diastolic volume index; UCG-LVEF: ultrasound cardiogram left ventricular ejection fraction;CMR-LVED wall mass: cardiovascular magnetic resonance left ventricular end diastolic wall mass.

2.5 模型的效能評估

各模型的訓(xùn)練集及測試集ROC 曲線及AUC 值如圖2 所示。各模型訓(xùn)練集及測試集的AUC 值（95%置信區(qū)間）、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、PPV、NPV如表3～4所示，各個模型均表現(xiàn)出良好的鑒別能力。

圖2 訓(xùn)練集（2A）及測試集（2B）的受試者工作特征曲線。AUC：曲線下面積。Fig.2 The receiver operating characteristic curve of the training set (2A)and the test set (2B).AUC: area under the curve.

表3 訓(xùn)練集中不同模型的預(yù)測性能Tab.3 Predictive performance of different models in the training set

表4 測試集中不同模型的預(yù)測性能Tab.4 Predictive performance of different models in the test set

對訓(xùn)練集及測試集各模型進(jìn)行DeLong檢驗(yàn)。

在訓(xùn)練集中，首先，對3種類型的模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示臨床因素模型的AUC 值與3 個影像組學(xué)模型的AUC值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3個聯(lián)合模型的AUC 值均高于其對應(yīng)的影像組學(xué)模型（P＜0.05），亦高于臨床因素模型（P＜0.05）。接著，對3個組學(xué)模型進(jìn)行比較，3個組學(xué)模型的AUC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。最后，對3個聯(lián)合模型進(jìn)行比較，左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的AUC值小于左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型及左心室全心肌聯(lián)合模型（P＜0.05），左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型與左心室全心肌聯(lián)合模型的AUC 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在訓(xùn)練集中，左心室全心肌聯(lián)合模型及左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的AUC值高于其他模型（P＜0.05）。

在測試集中，首先，對3種類型的模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示臨床因素模型的AUC 值與3 個影像組學(xué)模型、3 個聯(lián)合模型的AUC 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在影像組學(xué)模型與聯(lián)合模型的比較中，左心室非肥厚區(qū)域心肌影像組學(xué)模型及左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的AUC值低于左心室全心肌聯(lián)合模型的AUC 值（P＜0.05）。接著，對3 個組學(xué)模型進(jìn)行比較，3 個組學(xué)模型的AUC 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。最后，對3 個聯(lián)合模型進(jìn)行比較，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的AUC值高于左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型（P＜0.05）。在測試集中，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型為最優(yōu)模型，其AUC 值、特異度、敏感度、準(zhǔn)確度、NPV 及PPV 分別為0.95、91.67%、95.83%、93.75%、95.65%及92.00%。

H-L檢驗(yàn)顯示聯(lián)合模型在訓(xùn)練集（左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型P=0.69；左心室全心肌聯(lián)合模型P=0.16；左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型P=0.96）和測試集（左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型P=0.19；左心室全心肌聯(lián)合模型P=0.34）中均具有較好的擬合度，且校準(zhǔn)曲線顯示聯(lián)合模型的預(yù)測結(jié)果和實(shí)際觀察結(jié)果一致性較好（圖3）。其中左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型（P＜0.01）擬合度較差。

圖3 各聯(lián)合模型訓(xùn)練集及測試集的校準(zhǔn)曲線。3A：左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線；3B：左心室全心肌聯(lián)合模型訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線；3C：左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線；3D：左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型測試集校準(zhǔn)曲線；3E：左心室全心肌聯(lián)合模型測試集校準(zhǔn)曲線；3F：左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型測試集校準(zhǔn)曲線。Fig.3 Calibration curves of training sets and test sets of each combined model.3A: Calibration curve of the combined model of left ventricular hypertrophic regions myocardium of the training set; 3B:Calibration curve of the combined model of left ventricular whole myocardium of the training set;3C: Calibration curve of the combined model of left ventricular non-hypertrophic regions myocardium of the training set; 3D: Calibration curve of the combined model of left ventricular hypertrophic regions myocardium of the test set; 3E:Calibration curve of the combined model of left ventricular whole myocardium of the test set; 3F: Calibration curve of the combined model of left ventricular non-hypertrophic regions myocardium of the test set.

決策曲線（圖4）提示本研究構(gòu)建的各個模型臨床適用性較高。

圖4 各模型訓(xùn)練集（4A）及測試集（4B）的決策曲線。Fig.4 Decision curves of each model's training set (4A) and test set (4B).

3 討論

本研究初步探討基于CMR 未增強(qiáng)亮血電影序列影像組學(xué)模型對HCM 患者是否合并VAs 的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，本研究中構(gòu)建的臨床因素模型、3 個影像組學(xué)模型及3個聯(lián)合模型均具有較好預(yù)測效能。在訓(xùn)練集及測試集中，結(jié)合臨床因素及影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型效能高于影像組學(xué)模型，表明臨床因素與影像組學(xué)特征結(jié)合可更好地預(yù)測HCM 患者是否合并VAs。本研究還對基于左心室全心肌、左心室非肥厚區(qū)域心肌及左心室肥厚區(qū)域心肌3 個不同ROI 所構(gòu)建的模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的效能小于左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型和左心室全心肌聯(lián)合模型，測試集中左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型的效能小于左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型，這說明基于不同區(qū)域心肌構(gòu)建的預(yù)測模型效能不同。

3.1 臨床因素預(yù)測HCM者合并VAs的價值

本研究中多因素logistic 分析顯示UCG-LVEF、CMR-LVED wall mass、QT 間期時長是HCM 患者并發(fā)VAs的獨(dú)立危險因素，CMR-LVEDVI是HCM 患者并發(fā)VAs 的保護(hù)因素。有研究[21]結(jié)果顯示已發(fā)生心血管不良事件HCM 患者的LVEF 顯著高于未發(fā)生心血管不良事件HCM 患者，這與本研究UCG-LVEF 是HCM患者并發(fā)VAs的獨(dú)立危險因素一致。處于病程早期的HCM患者心室壁的不均勻肥厚會導(dǎo)致左心室腔縮小及流出道狹窄，繼而出現(xiàn)左心室內(nèi)壓力增高；雖然病變區(qū)域心肌收縮能力降低，但為維持正常的心排量，正常區(qū)域心肌的代償使得左心室收縮功能正常甚至增高，LVEF 值增高[1,22]，因此LVEF 可作為HCM 患者并發(fā)心律失常的獨(dú)立危險因素。CMR-LVED wall mass 的增加意味著左心室室壁肥厚程度增加，隨著室壁肥厚程度增加，部分心肌細(xì)胞因心肌細(xì)胞能量消耗及微血管功能障礙等因素而死亡，繼而被成纖維細(xì)胞代替，出現(xiàn)心肌纖維化，影響心臟電傳導(dǎo)，使患者出現(xiàn)VAs[23-24]。有研究[24]指出左心室肥厚是HCM 患者出現(xiàn)VAs 的危險因素，也有研究[25]證實(shí)有室性心動過速HCM 者的左室肥厚明顯多于無室性心動過速患者，均與本研究結(jié)果一致，說明CMR-LVED wall mass 是預(yù)測HCM 患者VAs 發(fā)生的一個重要指標(biāo)，提示在臨床工作中應(yīng)重視這一心功能參數(shù)。本研究中，合并VAs 者的QT 間期時長大于未合并VAs 者，QT 間期延長說明心臟復(fù)極時間延長，復(fù)極時間延長與其他因素的共同作用會導(dǎo)致心肌電傳導(dǎo)功能障礙，出現(xiàn)室內(nèi)單向傳導(dǎo)阻滯和折返激動，進(jìn)而導(dǎo)致VAs 的發(fā)生[26]。LVEDVI 是評價心臟舒張功能的重要指標(biāo)，在一定范圍內(nèi)，HCM 患者的LVEDVI值越高說明心臟舒張功能越好，反映了心肌受損程度越低，心律失常發(fā)生率越低，因此LVEDVI是HCM 患者并發(fā)VAs 的保護(hù)因素。CMR-LVEDVI作為可方便快捷獲取的CMR 常規(guī)測量參數(shù)，為臨床預(yù)測HCM 患者是否并發(fā)VAs 提供又一個重要評價指標(biāo)。綜上所述，經(jīng)多因素logistic 分析得出的獨(dú)立危險因素和保護(hù)因素反映了HCM 患者心肌的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)，對預(yù)測HCM 患者是否并發(fā)VAs 有著重要的價值。

3.2 影像組學(xué)預(yù)測HCM者是否合并VAs的價值

影像組學(xué)分析可從圖像中提取高維的定量特征，在一定程度上反映生物醫(yī)學(xué)圖像中隱藏的潛在病理生理學(xué)信息，用以輔助臨床醫(yī)師的診斷[27-29]。大量研究[30-32]認(rèn)為HCM 患者左心室心肌解剖及結(jié)構(gòu)基質(zhì)方面的異常主要包括廣泛心肌纖維化、心肌細(xì)胞紊亂、微血管功能障礙引起的心肌缺血、心臟小血管病變及心肌肥大引起的心外膜冠狀動脈在收縮期受壓迫。這些因素共同、相互作用導(dǎo)致HCM 患者發(fā)生VAs 的高風(fēng)險且與影像組學(xué)特征參數(shù)具有潛在相關(guān)性。目前已有研究[19]通過分析HCM 患者心肌的CMR-LGE 圖像證實(shí)有室性心動過速病史HCM 患者的心肌紋理特征與無室性心動過速病史HCM 患者的心肌紋理特征不同，紋理分析可為HCM 患者是否合并室性心動過速診斷提供更多信息。有研究[33-34]結(jié)果顯示從左心室LGE 圖像中提取影像組學(xué)特征反映了心肌纖維化的異質(zhì)性，可以為SCD 事件提供一個獨(dú)立預(yù)后因素，并有助于改善HCM 患者風(fēng)險分層。但既往研究大多基于HCM 患者的CMR-LGE圖像構(gòu)建影像組學(xué)模型，CMR-LGE 雖然亦為HCM 患者CMR 檢查常規(guī)序列，但對腎功能不全、對比劑過敏、心功能不良無法耐受長時間檢查的患者及LGE技術(shù)不夠成熟的基層醫(yī)院存在一定應(yīng)用困難。本研究中構(gòu)建的3 個影像組學(xué)模型不僅基于未增強(qiáng)的常規(guī)亮血電影序列，而且在訓(xùn)練集及測試集中均表現(xiàn)出較好的效能，為影像組學(xué)在臨床廣泛應(yīng)用提供有價值的研究結(jié)果。因此，影像組學(xué)可為HCM 患者是否合并VAs 的預(yù)測提供更多的客觀數(shù)據(jù)，并為HCM患者的預(yù)后評價及治療策略提供更多參考。

3.3 聯(lián)合模型預(yù)測HCM者合并VAs的價值

本研究訓(xùn)練集中，3 個聯(lián)合模型效能優(yōu)于其對應(yīng)的影像組學(xué)模型，亦優(yōu)于臨床因素模型；H-L 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3 個聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和測試集中均具有較好的擬合度，且校準(zhǔn)曲線顯示3個聯(lián)合模型的預(yù)測結(jié)果和實(shí)際觀察結(jié)果一致性較好，說明臨床特征與影像組學(xué)特征的結(jié)合能很好反映HCM 患者心肌的異質(zhì)性，且提高預(yù)測HCM 患者是否合并VAs 的預(yù)測效能。臨床因素模型指標(biāo)從宏觀水平反映HCM 患者整體心肌的解剖特點(diǎn)及功能變化，而影像組學(xué)特征則從微觀角度對HCM 患者整體心肌的病理生理狀態(tài)作出客觀評估，因此，臨床因素與影像組學(xué)特征之間存在互補(bǔ)作用，基于兩者不同角度特征所構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型可更全面客觀解釋HCM 患者整體心肌病變特征，提高了預(yù)測準(zhǔn)確率，使患者獲得更大收益。KOTU 等[35]在心肌梗死后心律失常風(fēng)險評估隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用機(jī)器學(xué)習(xí)工具結(jié)合影像組學(xué)紋理分析、心肌疤痕范圍和左心室射血分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)時，模型的準(zhǔn)確率大大提高。EFTEST?L 等[36]也指出當(dāng)紋理特征結(jié)合左心室射血分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)時，模型識別有心律失常風(fēng)險患者的表現(xiàn)更好。這些研究結(jié)果和本研究結(jié)果都進(jìn)一步證實(shí)影像組學(xué)特征分析與其他形式的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合十分重要，這為臨床上更加便捷高效地評估和預(yù)測HCM 患者是否合并VAs 提供新思路與方法。

3.4 基于不同ROI構(gòu)建預(yù)測模型的效能比較

通過對本研究的3個聯(lián)合模型進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在訓(xùn)練集中，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型及左心室全心肌聯(lián)合模型效能優(yōu)于左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型與左心室全心肌聯(lián)合模型效能相當(dāng)；在測試集中，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型效能亦優(yōu)于左心室非肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型。此研究結(jié)果表明，對HCM 患者不同區(qū)域心肌影像組學(xué)特征提取所構(gòu)建的模型具有不同的預(yù)測效能，即揭示了HCM 患者不同區(qū)域心肌的病理生理狀態(tài)對HCM者并發(fā)VAs發(fā)生及進(jìn)展的貢獻(xiàn)不同。

HCM患者心肌廣泛纖維化被認(rèn)為是心律失常的基質(zhì)，它通常出現(xiàn)在室壁增厚區(qū)域[37-38]。有研究[39]通過心臟灌注技術(shù)對HCM 患者心肌的非肥厚節(jié)段及肥厚節(jié)段分別進(jìn)行心肌微血管功能評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者具有更高的達(dá)峰時間及更大的LGE 范圍，并指出肥厚節(jié)段心肌灌注更為不足。一項通過心臟磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動評價HCM 患者心肌微循環(huán)功能的研究[40]指出，HCM 患者肥厚節(jié)段與非肥厚節(jié)段均存在微循環(huán)障礙，且肥厚節(jié)段的損害程度更為明顯。另外，肥厚區(qū)域心肌由于室壁肥厚，在收縮期更易壓迫鄰近心外膜的冠脈，造成心肌缺血加劇[32]，因此HCM 患者表現(xiàn)為肥厚區(qū)域的心肌因血流灌注降低及微循環(huán)障礙更易為VAs 發(fā)生提供基質(zhì)，這成為本研究基于左心室肥厚區(qū)域心肌影像組學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型預(yù)測效能更高的病理生理基礎(chǔ)，亦說明影像組學(xué)方法所提取的未增強(qiáng)常規(guī)亮血序列信息可與LGE 同等反映HCM 患者肥厚區(qū)域心肌微循環(huán)障礙，甚至更敏感、更客觀，易于臨床推廣應(yīng)用。

本研究中，基于左心室非肥厚區(qū)域心肌影像組學(xué)特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型均具有較好的預(yù)測效能，表明HCM 患者非肥厚區(qū)域心肌在HCM患者并發(fā)VAs病情進(jìn)展中亦有所貢獻(xiàn)。有學(xué)者指出心肌纖維化常發(fā)生在室壁增厚區(qū)域，但也會發(fā)生在心肌未出現(xiàn)明顯肥厚的HCM 病程早期，在纖維化心肌中，已被破壞的細(xì)胞間排列引起心臟電傳導(dǎo)異常，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[41-42]。有研究[43]指出HCM患者心肌的壁厚正常節(jié)段也存在心肌灌注儲備減低，彌散也比健康對照組更具有各向同性，提示存在潛在的心肌細(xì)胞紊亂；其他研究[39,44-45]結(jié)果顯示非肥厚區(qū)域心肌存在微灌注障礙、組織特征的改變及功能重構(gòu)先于其形態(tài)改變。綜上所述，HCM 患者非肥厚區(qū)域心肌存在微觀結(jié)構(gòu)及功能改變，為VAs 發(fā)生提供潛在基質(zhì)，這與本研究結(jié)果一致，提示無論從病理生理基礎(chǔ)還是影像組學(xué)角度分析，在臨床工作中對HCM 患者非肥厚區(qū)域心肌的評估管理也不容忽視。

在訓(xùn)練集及測試集中，左心室肥厚區(qū)域心肌聯(lián)合模型與左心室全心肌聯(lián)合模型的效能相當(dāng)，筆者推測一方面在HCM 患者并發(fā)VAs 的疾病進(jìn)程中，肥厚區(qū)域心肌的心肌細(xì)胞體積更大、纖維化程度相對嚴(yán)重，為VAs 發(fā)生提供更多的病理生理基礎(chǔ)，同時纖維化心肌細(xì)胞間排列的紊亂，導(dǎo)致整個左心室心肌電傳導(dǎo)異常；另一方面，雖然本研究提示非肥厚區(qū)域心肌對VAs 的發(fā)生貢獻(xiàn)相對較少，但非肥厚區(qū)域心肌亦發(fā)生微灌注障礙、心肌細(xì)胞紊亂及功能重構(gòu)，為心律失常的發(fā)生提供潛在基質(zhì)，以上兩方面因素并存導(dǎo)致VAs的發(fā)生。

3.5 局限性

本研究具有一定的局限性：（1）本研究為小樣本、單中心和回顧性研究，今后需要進(jìn)一步增大樣本量，設(shè)計多中心和前瞻性研究；（2）本研究中合并VAs者與未合并VAS 者比例不均衡，下一步將加大樣本量；（3）本研究僅使用一種影像組學(xué)分類器構(gòu)建模型，今后可能使用多種影像組學(xué)分類器構(gòu)建模型并對比，能得到效能更好的影像組學(xué)模型。

4 結(jié)論

本研究中多因素logistic 分析提示UCG-LVEF、MR-LVED wall mass、QT 間期時長延長是HCM 患者并發(fā)VAs 的獨(dú)立危險因素，MR-LVEDVI 是HCM 患者并發(fā)VAs 的保護(hù)因素，為臨床預(yù)測HCM 患者并發(fā)VAs 的發(fā)生提供重要且易常規(guī)獲取的評價參數(shù)。本研究通過分析討論基于不同ROI 影像組學(xué)特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型、臨床因素模型及聯(lián)合模型對于HCM 患者并發(fā)VAs 的預(yù)測效能，初步證實(shí)結(jié)合臨床因素及影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型效能更高、基于不同區(qū)域心肌構(gòu)建的模型預(yù)測效能不同。通過整合臨床信息及影像組學(xué)特征建立的聯(lián)合模型可更好地預(yù)測HCM 患者并發(fā)VAs 風(fēng)險，對HCM 患者的預(yù)后評估及診療計劃制訂有著重要的臨床應(yīng)用價值；而基于不同區(qū)域心肌構(gòu)建模型的效能比較結(jié)果則有望為臨床決策制訂和實(shí)施提供新的思路和方法。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱力設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；呂靜設(shè)計本研究的方案，撰寫稿件，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；朱永琪、朱彥芳、何瑛、胡茜、邵九杰、王藝霖、王霈及劉云獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；朱力獲得了2022 年度寧夏重點(diǎn)研發(fā)計劃項目及2020 年寧夏自然科學(xué)基金項目的資金資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。