針灸對腸易激綜合征患者腦區激活的磁共振成像研究:一項基于激活似然估計的分析

賴寧源,蘭 蕾,羅阿呷,劉艷琴

成都中醫藥大學,四川 成都 610075

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)屬于臨床常見的功能性腸病。根據流行病學顯示[1],IBS在消化系統疾病中占7%～25%,我國IBS患病率約10%左右,預期還會逐步上升。現代人生活壓力大、作息不規律和飲食不潔等問題較多,更容易引起功能性腸病,臨床癥狀以腹部不適、腹脹,便后能減輕為主。該病不僅降低了個人生活質量,同時持續纏綿不愈的疾病特征也帶來了長期負面的社會經濟負擔。臨床上對此類型患者多采用藥物療法,但效果難以穩固,多反復發作[2-5],功能性胃腸道疾病是針灸的優勢病種。針灸治療具有操作簡單、療效佳且經濟安全等優點[6-7],研究顯示[8-9]針灸療效高于促胃動力藥物和胃粘膜保護藥物(如嗎丁啉)等,并具有療效預后鞏固佳、副作用小的特點,被大多數臨床醫生所肯定。

隨著影像學技術的發展,功能磁共振(Function magnetic resonance imaging,fMRI)和正電子發射計算機斷層掃描(Positron emission computed tomography,PET)等技術應用使得針灸中樞效應機制得以窺見。有研究[10-11]表明針灸對疾病的治療作用,反應在對大腦的中樞作用的整合作用上,是由多個腦網絡相互配合協調所致。然而,功能影像學研究間掃描參數、坐標選擇和統計分析閾值等存在顯著異質性,導致研究結果紛雜,無法提供針灸干預功能性腸病的核心、穩定腦區[12-14]。因此,本研究將通過功能影像學技術的Meta分析方法——激活似然估計(Activation likelihood estimation,ALE),篩選符合納入標準的IBS患者基于fMRI和PET腦區激活分布特征,找到針灸干預功能性腸病的腦區,為精準評價針灸臨床效應機制提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與檢索策略

兩名評價員獨立檢索,在知網、萬方、維普中文數據庫及PubMed、Cochrane Library和Web of science英文數據庫里進行檢索,檢索時間從建庫開始—2023年4月。中文檢索詞為:腸易激綜合征、磁共振腦功能成像、功能性磁共振、腦功能磁共振成像、功能磁共振、功能核磁共振成像、正電子發射計算機斷層顯像、針灸、針刺、腧穴、穴位及電針;英文檢索詞為:Irritable Bowel Syndrome,IBS、FMRI、Functional MRI、Functional Magnetic Resonance Imaging、PET-CT、PET CT Scans、Acupuncture、Acupoint、Acupuncture Point、Electroacupuncture及Electro-Acupuncture。為防止遺漏,對已有綜述或元分析文獻的參考文獻補充人工二次檢索。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 ①所納入文獻里的試驗對象IBS患者均符合2016年頒布的羅馬Ⅳ的診斷標準[15];②研究類型為針灸干預功能性腸病的功能影像學研究;③試驗對象未再進行其他課題的研究;④結局指標:以標準MNI或Talairach坐標形式報告激活峰值坐標,且差異腦區統計閾值必須滿足校正后P<0.05或未校正時P<0.001;⑤組間比較:為IBS患者與健康對照組之間比較,IBS患者治療前后的自身比較;⑥報告結果為全腦掃描結果;⑦原始的研究報告,試驗設計嚴謹,數據可靠。同時符合以上7項的文獻,方可納入本項研究。

1.2.2 排除標準 ①未使用羅馬Ⅳ診斷標準[15]進行IBS診斷的患者;②排除伴有精神、多系統嚴重創傷者等有威脅生命的疾病及伴基礎疾病者(高血壓、糖尿病和心臟病);③以會議報告、摘要海報和信等形式發表的研究;④重復報道;⑤研究樣本量過少,原始數據不全且不能通過其他途徑索取;⑥未報告坐標數據或報告不完整且聯系作者未果的文獻。凡符合以上任意1項的文獻,均要予以排除。

1.3 數據提取與質量評價

兩位評審員對納入文獻獨立進行數據提取和交叉驗證。如有分歧通過與團隊成員商議解決。提取的數據資料包括:作者、發表年份、樣本量、年齡、激活差異腦區個數及相應坐標。數據提取的坐標為IBS患者經過針刺或艾灸后,腦區的強弱變化和差異腦區的個數。并采用紐卡斯爾-渥太華量表[16](Newcastle-ottawa scale,NOS)對文獻進行質量評價,滿分為9分,若評分≥5分則認為文獻質量符合納入標準,反之則文獻質量不佳,予以排除。

1.4 數據處理

本研究中使用Ginger ALE 3.0.2軟件來對最終納入研究文獻進行ALE分析,該軟件是一款基于MNI或者Talairach空間坐標的ALE分析軟件。本研究擬在MNI標準空間下進行。因此,需要將文獻以Talairach空間標準報告的坐標通過Ginger ALE 3.0.2軟件內置的Tools功能轉換成MNI坐標。將提取的相關數據按照ALE指導手冊推薦的格式錄入foci文本中。根據最大激活坐標峰值,激活似然估計圖示的閾值定為P<0.05,置換檢驗次數選擇取1 000,然后將所有提取的MNI坐標值導入Ginger ALE 3.0.2軟件,得到最終結果,計算出腦區ALE分布圖,再將分析結果導入Matlap和Dpabi軟件,呈現出分析腦圖像結果。若納入數據足夠,根據不同治療干預方式(針刺或艾灸)進行聯合分析以尋找共同激活腦區,最終計算出的腦區ALE分布圖通過Matlap和Dpabi軟件映射至標準解剖像模板,最終呈現針刺和艾灸干預功能性腸病的腦區。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

共檢出相關文獻49篇,其中重復發表文獻和不符合納入標準的文獻30篇,數據不完整文獻11篇,最終納入8篇文獻[17-24],文獻特點見表1,篩選流程見圖1。最終納入腸易激綜合征患者病例188例,健康對照者159例;IBS病人組年齡19～60歲。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-ottawa scale,NOS)對所納入的文獻進行文獻質量評價顯示該8篇文獻質量均較高(6～9分)。

表1 納入文獻的資料特征

2.2 ALE分析結果

2.2.1 IBS患者異常的中樞功能活動 5項研究合計報道86個組間(IBS患者組較健康組)激活腦區的MNI坐標[18,20-22,24]。采用ALE分析法進行激活腦區計算并將運算后的三維坐標投影至標準解剖像模板。ALE分析結果顯示,IBS患者相較于健康組,其主要激活增強的腦區有:右側額下回、右側額中回、右側豆狀核、右側丘腦與右側腦島。

2.2.2 針刺治療后IBS患者的中樞功能響應變化 8項研究報道88個組間激活減弱腦區的MNI坐標[17-24]。采用ALE法進行分析并將運算后的三維坐標投影至標準解剖像模板。ALE分析結果顯示:經針刺或艾灸治療后,IBS患者相對于治療前自身比較,其激活減弱腦區主要為:左側額中回、左側豆狀核、左側中央前回、左側海馬旁和左側扣帶回。見表2、圖2。

注:P<0.05,體素>600 mm3。圖2 IBS患者針灸治療后腦區與針灸治療前腦區的自身比較激活減弱腦區

表2 IBS患者針灸治療前后自身對比腦區激活情況

2.2.3 基于不同文獻的試驗方法的聯合分析 為進一步探討不同試驗方式(針刺、艾灸)是否具有共同激活腦區。本研究進一步采用Ginger ALE 3.0.2對比分析模塊(Contrast datasets)進行聯合分析,結果顯示:IBS患者經針刺或艾灸治療后均存在相同的減弱區域:左側豆狀核。見表2、圖3。

注:P<0.01,體素>600 mm3,Lentiform Nucleus為豆狀核。圖3 IBS患者經針刺或艾灸激活減弱重疊腦區

3 討論

3.1 ALE分析簡介

激活似然估計(ALE)是一種統計學方法,常用于大腦成像數據分析中的數據建模和腦活動定位。它的主要功能是通過整合多個獨立研究的結果,用于評估特定腦區域的激活概率,并生成相應的激活概率圖或激活聚集圖。在神經科學研究和臨床實踐中,ALE軟件被廣泛應用于理解腦功能和神經疾病的相關機制,其通過將各個獨立研究的結果整合起來,提供一個較為全面的視角,準確地確定與其相關的腦區,它最大化地量化研究位置信息的一致性;減少分析方法的主觀性,且具備顯著性檢驗,其結論可在統計上得到支持[25],從而為進一步的深入研究和臨床診斷提供重要的指導。

3.2 ALE分析結果總結

本研究基于ALE分析方法,嚴格按照納入與排除標準進行文獻篩選,最終8項研究的三維坐標數據納入分析。ALE分析結果顯示:IBS患者異常的腦區活動有:右側額下回、右側額中回、右側丘腦、右側腦島與右側豆狀核。IBS患者經針灸治療前后自身比較,其激活減弱腦區主要為:左側額中回、左側豆狀核、左側中央前回、左側海馬旁與左側扣帶回。基于不同試驗方法(針刺或艾灸)的聯合分析發現左側豆狀核腦區是IBS患者經過針刺和艾灸治療的易激活腦區。

通過ALE分析發現針灸可以改善IBS患者的核心病理腦區:額葉和邊緣系統,明確了針灸起效的腦區傾向——優勢側。

3.3 IBS患者部分腦區存在神經代謝的改變,情緒調節在功能性胃腸病中起著重要作用

既往的研究[26]表明功能性胃腸病患者相對于健康人腦區,其額葉皮質、腦島、丘腦和海馬等腦區有著激活的改變,與本項ALE得出的研究結果基本一致。大腦額葉在高級認知功能中發揮著重要作用,包括決策制定、問題解決、計劃、思維靈活性和執行控制,也參與了社會行為、情感認知的表達[27]。丘腦是間腦中最大的灰質核團,被認為是多種皮質下結構與大腦皮層聯系的中轉站,丘腦影響著機體生長、代謝與性激素等多個生理過程。腦島與情感體驗和情緒調節密切相關,腦島在機體內臟感覺、自主內臟運動、疼痛和情緒處理方面起了至關重要的作用[28]。根據解剖學研究,筆者團隊認為由額葉-丘腦-腦島組成的大腦回路調節著機體情緒方面的發生發展,此大腦回路的激活會負反饋調節人體情緒波動,產生焦慮心情,胃腸道中的腸道微生物群與情緒和行為密切相關,焦慮反過來又可能加劇癥狀,故推測IBS患者的大腦皮層可能發生代謝改變,形成一個協調性神經代謝網絡,發揮代償作用。

大量研究[29-32]表明功能性胃腸病與情緒有著密切的聯系,情緒狀態可以影響食欲和飲食選擇。如中醫認為,情緒不好會導致肝郁,肝氣乘脾犯胃,出現胃腸脹痛、噯氣和反酸等從而影響胃腸功能。研究表明,情緒的變化直接影響人體內的生理活動。過度憂愁、持續強烈的精神創傷,會給人的身體健康帶來不良的后果。胃腸道與大腦之間還存在著復雜的神經連接,稱為腦-腸軸[33],腦-腸軸在胃腸功能調節中起著重要的作用。研究顯示腦-腸軸不僅保障胃腸道內環境的穩態和正常消化功能的維持,而且可能對情感和更高的認知功能(包括執行功能等)有多重影響[34]。由此推測由上述的額葉-丘腦-腦島回路,可能就通過調節壓力和焦慮等情緒狀態來影響腦-腸軸,從而波及胃腸道的運動和分泌。另有Meta分析顯示[35],益生菌改善腸道功能的同時對于緩解焦慮也起到良好效果。而額葉-丘腦-腦島回路是一個與情緒有關的皮層下中樞,可以通過植物神經系統影響胃腸道功能。《傷寒論》提到:“哀傷憂思恐怖,勞倦饑飽,……皆傷脾胃。”《素問·調經論》中指出:“志有余則腹脹飧泄”《醫學真言》中記載:“五臟為陰,六腑為陽,胃為海溪,神志全憑”,也證實了胃腸疾病的發生與情緒、心理因素有關,這與現代研究中關于內臟敏感性異常的理論[10]不謀而合。當人長期情緒緊張時,會使迷走神經興奮性增高,通過皮層下中樞和神經體液調節機制使胃酸分泌增多,胃蛋白酶原水平增高,導致胃功能紊亂;而當人的情緒憂郁時,胃黏膜蒼白,分泌減少,胃的蠕動減弱,同樣也會導致胃功能紊亂。而本研究發現IBS患者的額葉-丘腦-腦島回路的異常激活,使胃腸蠕動加快,并可能影響機體情緒方面的波動,從而對胃腸道起著負向調節。

3.4 針灸治療可以調節IBS患者優勢腦區功能活動

IBS的發生與胃酸分泌、胃動力功能障礙、心理因素、幽門螺桿菌感染與血液流變等相關,但迄今對IBS發生機制尚未完全明確。所以如何能更好地解釋IBS發生的病理基礎,為科學合理地評價針灸治療腸易激綜合征患者的臨床療效具有重要意義。通過針灸治療,使IBS患者大腦的左側額中回、中央前回、海馬和扣帶回的活動改變,可能與潛在的代償性神經機制——通過治療激活優勢側的腦區皮質來恢復調整胃腸道功能有關。

3.4.1 針灸治療改善IBS患者胃腸代謝功能體現在優勢側的額葉和邊緣系統 針灸通過調節患者優勢側-左側額中回、中央前回、海馬區、扣帶回和豆狀核等腦區的激活強度來改善胃腸功能。額葉是大腦的一個重要部位,位于大腦的最前部,在人類的認知和情緒調控方面發揮著重要作用。并且有研究表明IBS患者前額葉皮質存在供血或者功能的改變[36]。而額中回腦區的功能包括注意力調節、情緒控制、決策制定和執行等。通過對學習、情緒和行為的調控來維護大腦與機體之間的聯系。筆者認為額中回可能與IBS病理變化有著密切的關系,額中回的異常激活可能主要與患者自我內在意識的增高對胃腸道癥狀選擇性的關注有關,因為功能性胃腸病在患者自身自主形態上有著較高的發病率[37],針灸可能通過調節額中回的活動度,來改善情緒方面的影響,從而恢復腦功能與內臟之間的聯系,以更好地調節胃腸道功能。而中央前回也屬于大腦額葉的一部分,并且與邊緣系統和獎賞系統之間有豐富的聯系,參與了情緒的生成、調節和認知控制,并且額葉也對情感方面的影響至關重要,Bhatt等[38]研究發現IBS患者存在中央前回與豆狀核之間的功能連接增強,與本研究結果相吻合。邊緣系統是指高等脊椎動物中樞神經系統中由古皮層、舊皮層演化成的大腦組織以及和這些組織有密切聯系的神經結構和核團的總稱。邊緣系統素有“內臟腦”之稱,可以將胃腸神經元傳入神經信號經海馬傳至下丘腦等高位中樞[39],對內臟活動有極為重要的調節作用。其中邊緣系統對胃腸道的重要調節作用已被大量的研究所證實,而邊緣系統中大腦腦區的協同效應被認為是胃腸道生理基礎[40]。海馬是構成大腦邊緣系統的重要部分,與丘腦核、下丘腦乳頭丘腦束和扣帶回等組成一個重要的神經調節,主要參與行為、學習、記憶和情緒反應的調節[41]。在焦慮障礙患者的上述結構內多發現其代謝異常,有其合理性,再者人腦左側額葉主要與積極情緒有關,而右側多與負性和消極情緒有關[42],與本研究發現IBS患者右側的腦區激活改變而針灸可以改善患者左側優勢側海馬區活動強度結果相吻合。本研究發現的另一激活改變的扣帶回腦區也是大腦邊緣系統中的一個重要區域,它在調節情緒、認知和行為方面發揮關鍵作用。扣帶回與消化系統密切相關,能夠調節胃腸蠕動和分泌以及控制排便和排尿等功能。此外,扣帶回腦區還與情緒和注意力相關,能夠影響情緒的調節和注意力的集中。它與大腦皮層和扣帶前額葉皮質結構相互連接,組成了情緒調控的神經回路。通過調節多巴胺、血清素等神經遞質的釋放,參與了情緒的生成與調整,并有實驗表明[43]扣帶回是一個交接胃腸信號的重要腦區。腸易激綜合征作為典型的身心疾病,出現與情緒調控密切相關的額葉-丘腦-腦島的腦區變化,同時目前對IBS患者改善胃腸動力和抗抑郁治療已成為普遍治療方式,也從側面證明了本試驗通過ALE分析得出調節患者優勢側額葉和邊緣系統腦區可以改善患者情緒和胃腸消化功能。因此,針刺治療IBS起效的途徑之一是通過調節額葉和邊緣系統的情緒和執行能力,可能是從腦-腸軸傳入角度來改善患者胃腸道消化功能。

3.4.2 針刺和艾灸共同易激活的腦區——豆狀核 本研究通過ALE分析發現,基于不同文獻的試驗方法(針刺或艾灸)的聯合分析得出左側豆狀核是針刺和艾灸治療方式共同易激活的腦區。研究顯示豆狀核從屬的紋狀體是一個龐大而復雜的網絡樞紐,它綜合了動機、情感、學習、壓力和感覺等運動信息[44]。胃腸道的運動是由平滑肌運動控制的,而豆狀核在這一過程中扮演著至關重要的角色。它的神經元接受來自大腦網絡的募集調節信息,傳遞到下行胃腸通路中的神經元,引導平滑肌收縮及松弛,從而使消化系統得以順利運作,更有研究[45]表明紋狀體能讓神經元釋放更多的多巴胺,多巴胺結合并激活多巴胺1受體(D1RS),而D1RS受體主要分布于內臟的血管平滑肌上,從而來調節胃腸蠕動。豆狀核是控制口咽部的一個重要中樞,與唾液分泌、舌面運動等有關,中醫認為咽喉乃胃之門戶,咽喉是胃氣上升和下降的通道,與胃的消化功能密切相關,平時也可通過適當的飲食調理、呼吸練習與聲音保健等方法維護咽喉與胃之間的正常交流,有助于促進消化功能的健康運行。本研究發現:相對于IBS患者針灸治療前,IBS患者經治療后左側豆狀核腦區激活減少。此發現為尋求IBS患者常見的胃腸消化功能起源提供證據,因為該結構被認為是與多種形式的執行力相關的神經網絡[46]。但在目前尚未知FMRI檢測出的豆狀核是否能有效代表胃腸消化障礙的原因機制,亦或是其他形式腦損傷的結果,但本研究認為:胃腸功能障礙可能與豆狀核激活增強相關,這可能與調節胃腸蠕動的神經網絡通路能力下降相關,有助于進一步從神經病理學的角度理解IBS腦損傷。此外,這一結果與現有的功能性胃腸病患者腦功能成像研究的結果基本一致[10,47-48],證實由豆狀核等腦區活動異常引起的腦功能改變對IBS患者胃腸道的功能有影響,說明豆狀核是IBS患者常易激活變化的腦區域。

3.5 結語

雖然本研究ALE分析能反映IBS患者大腦激活腦區的活動改變,但仍存在局限性。①本研究采用了較為嚴格的納排標準,只納入了通過針刺或艾灸治療的文章,導致最終納入分析的文獻較少;②納入研究的樣本量尚有欠缺,這些文獻中只有4個文獻報道了激活減弱腦區,通過對比分析得出的激活腦區概率不高,因此尚未得出針刺和艾灸治療功能性胃腸病患者的激活增強區域,可能需要更大規模的研究樣本;③ALE分析不僅忽略了研究間的差異,也沒有考慮到各腦區激活強弱的區別,這可能導致激活強度不高的腦區被遺漏。然而,腦成像的ALE分析方法具有對不同研究中位置信息加工整合的優點,未來可繼續加深應用ALE分析方法來探討某種疾病的患者腦功能通過針灸治療后激活易改變的腦區。

綜上所述,本研究通過ALE分析表明針灸具有對腦區整體的調節作用,這與當前腦科學提倡的腦網絡連接研究理念是一致的[39]。筆者團隊的研究結果篩選出了針灸治療IBS患者的核心腦區(額葉和邊緣系統),明確了針灸起效的腦區傾向(優勢側),同時篩選出針刺和艾灸共同易激活的腦區——豆狀核,這為解釋針灸治療功能性胃腸病中樞效應機制提供了切實的證據支持,也為后續探討針灸腦網絡研究提供了可靠的感興趣腦區靶點。