基于圖數(shù)據(jù)增強的疾病與基因關聯(lián)挖掘

摘要：

針對現(xiàn)有關聯(lián)數(shù)據(jù)不完整和利用多源組學數(shù)據(jù)不充分等問題，設計基于三跳局部拓撲相似性的計算指標，識別具有生物學意義但尚未映射的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interactions， PPI），提出了一種基于圖數(shù)據(jù)增強的新型圖神經(jīng)網(wǎng)絡方法（GDaEPred）用于疾病與基因關聯(lián)挖掘。實驗結果表明，GDaEPred的平均精確率提升了4.1%，精確率、召回率和F1score也均有提升。

關鍵詞：

圖神經(jīng)網(wǎng)絡；圖數(shù)據(jù)增強；致病基因預測

中圖分類號：TP391

文獻標志碼：A

收稿日期：2023-08-13

基金項目：

山東省自然科學基金（批準號：ZR2019PF012）資助；山東省高等學校科技計劃項目（批準號：J18KA356）資助。

通信作者：

吳舜堯，男，博士，講師，主要研究方向數(shù)據(jù)挖掘與復雜網(wǎng)絡。E-mail： wushunyao@qdu.edu.cn

基因突變或基因異常是導致許多疾病發(fā)生的關鍵因素［1］，與特定疾病或疾病風險相關的基因稱之為致病基因［2］。研究和預測致病基因可更好地了解疾病的發(fā)生機制和風險因素，為疾病的預防、早期治療和個體化治療提供科學依據(jù)［3］。致病基因研究也有助于揭示基因與疾病之間的關聯(lián)，推動醫(yī)學科學的發(fā)展和進步。近幾十年，高通量測序技術快速發(fā)展，生物分子之間已識別的相互作用數(shù)量呈現(xiàn)指數(shù)級增長，涌現(xiàn)出大量的疾病基因關聯(lián)［4］，這使得通過現(xiàn)有的疾病基因關聯(lián)推斷疾病和基因之間是否存在關聯(lián)成為可能。目前，基于分子網(wǎng)絡的計算方法尋找疾病相關基因成為了重點研究領域［5-7］，根據(jù)致病基因預測的方法和原理，現(xiàn)有研究可分為基于結構和功能、基于網(wǎng)絡和基于機器學習三類方法。基于結構和功能［8-9］的方法主要通過分析蛋白質(zhì)的結構和分析基因或者蛋白質(zhì)的功能注釋、互作關系、代謝途徑等，預測蛋白質(zhì)和基因是否具有致病性。基于網(wǎng)絡的方法主要利用生物分子網(wǎng)絡的拓撲結構和關系信息預測致病基因，例如基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡［10］、基因共表達網(wǎng)絡［11］等。基于機器學習的方法主要是利用機器學習算法從大規(guī)模的基因或蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中學習致病基因的特征和模式，如支持向量機、隨機森林等［12-13］。然而，現(xiàn)有關聯(lián)的記錄仍然不足，缺失的人類蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)量超過了實驗記錄的相互作用［14-15］，識別潛在的蛋白質(zhì)相互作用仍然是一項昂貴且耗時的任務［2］。為此，本文基于三跳局部拓撲相似性（Three-hop local topological similarity， 3LTS）的網(wǎng)絡路徑方法［16］獲取了具有生物學意義但尚未映射的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interactions PPI），提出了基于圖數(shù)據(jù)增強的圖神經(jīng)網(wǎng)絡方法，將融合PPI的生物分子網(wǎng)絡模塊引入圖神經(jīng)網(wǎng)絡，通過聚合鄰居節(jié)點的特征信息，不斷地訓練模型，從而挖掘疾病與基因之間的關聯(lián)。

1 基于3LTS的圖數(shù)據(jù)增強

本文設計了3種基于3LTS（P=M*3）的計算指標，用于獲取PPI（圖1）。

目前，最先進的基于網(wǎng)絡的鏈路預測方法依賴于三元閉合原理（Ternary Closure Principle，TCP）［17-18］。如圖1所示，根據(jù)TCP原理，蛋白質(zhì)X和蛋白質(zhì)Y共享多個相互作用伙伴（A、B、C），那么X和Y很可能相互作用。然而，蛋白質(zhì)之間相互作用通常需要互補的界面［17］。因此，具有相似界面（圖1中的灰色標識）的X和Y不能保證直接相互作用。相反，X的一個額外相互作用伙伴（蛋白質(zhì)D）可能與Y相互作用。這樣的鏈路可以通過3LTS來獲取。

最簡單的相似性指標是公共鄰居（Common Neighbor，CN）［19］，用于衡量兩個節(jié)點在網(wǎng)絡中共享的鄰居數(shù)量。基于CN指標，本文設計了CN_3LTS指標、AA（Adamic-Adar，AA）_3LTS指標和RA（Resource Allocation，RA）_3LTS指標，作用于PPI網(wǎng)絡，計算兩個節(jié)點的途徑鄰居（Path Neighbor，PN）信息。

CN_3LTS指標衡量兩個節(jié)點的PN數(shù)量，PN越多，相互作用的可能性越大。CN_3LTS指標定義為

CN_3LTSuv={z|z∈τu∪τv，z∈Len3}（1）

其中，τ（u）和τ（v）分別表示節(jié)點u和v的一階鄰居節(jié)點集合，u和v的最短路徑長度為3，Len3代表長度為3的路徑，z包含u和v的一階鄰居節(jié)點，均在Len3上，即z代表PN集合。

AA_3LTS指標考慮兩個節(jié)點PN的度信息，節(jié)點的度數(shù)越大，與其相關的信息共享越普遍，對相似性的貢獻越小。AA_3LTS指標為

AA_3LTSuv=∑z∈τ（u）∪τ（v），z∈Len31lg |r（z）|（2）

其中，|r（z）|代表的是每個PN的度數(shù)，分值較高表示節(jié)點間相互作用的可能性較大。

RA_3LTS指標基于一個假設，即節(jié)點作為傳輸者，通過PN相互傳遞資源，資源均勻分布給所有PN，因此，節(jié)點間的相似性可以通過傳輸?shù)馁Y源量衡量［20］。指標為節(jié)點分配的權重值等于該節(jié)點度的倒數(shù)（即1/度數(shù)），指標數(shù)值越大，表示兩個節(jié)點之間的資源分配越高，相互作用的概率越大。RA_3LTS指標為

RA_3LTSuv=∑z∈τ（u）∪τ（v），z∈Len31|r（z）|（3）

2 基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的致病基因預測模型

本文研究框架包括生成圖嵌入表示向量、圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（Graph Convolutional Neural Network，GCN）和解碼預測3部分（圖2）。

2.1 生成圖嵌入表示向量

使用Deep Graph Library（DGL）將疾病基因關聯(lián)網(wǎng)絡和PPI網(wǎng)絡轉(zhuǎn)化為圖結構，構建異構生物分子網(wǎng)絡G，G=（V，E），其中，V代表包含疾病和蛋白質(zhì)（基因）兩種類型的節(jié)點集合，E代表疾病基因關聯(lián)和PPI的集合。然后，利用Node2vec學習網(wǎng)絡中節(jié)點的低維表示［21］，并引入兩個非常重要的超參數(shù)：p和q，分別控制隨機游走的返回概率和進一步探索的概率。通過調(diào)整p和q值，可以生成節(jié)點的隨機游走序列，利用隨機游走序列為節(jié)點生成初始特征向量。

2.2 圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡

GCN是圖神經(jīng)網(wǎng)絡（Graph Neural Networks，GNN）最經(jīng)典的一種模型，輸入是由節(jié)點和邊組成的圖，節(jié)點代表實體，包含屬性，邊則描述實體之間的關系。傳統(tǒng)的GNN通常基于鄰接矩陣更新節(jié)點特征

Hl+1i=σ（Q-12M*GQ12HliWl+bl）（4）

其中，σ表示激活函數(shù)RELU，Q為圖的度矩陣，M*G為圖G的鄰接矩陣，Hli代表節(jié)點i在第l層的低維特征向量表示，l=0時，H0i代表節(jié)點i的初始特征向量表示，Wl和bl代表可訓練的權重矩陣和偏置矩陣。

GCN基于卷積操作，通過圖的鄰接關系傳播節(jié)點信息。圖卷積操作時，利用DGL計算鄰接矩陣，可以節(jié)省內(nèi)存空間，減少計算量，使用兩層圖卷積可以最佳地捕捉節(jié)點的局部和全局特征［22-23］。圖卷積層［22］的定義為

cj，i= Sj Si（5）

Hl+1i=σ∑j∈Si1cj，iHliWl+bl（6）

其中，Si為節(jié)點i的鄰居節(jié)點集合，cj，i為節(jié)點度的平方根的乘積，用來描述節(jié)點i和節(jié)點j之間連接強度的度量值。

在圖神經(jīng)網(wǎng)絡中添加注意力機制可以提高模型性能和表達能力，注意力機制為每個節(jié)點賦予不同的重要性權重，使模型能夠更加關注對任務重要的節(jié)點。圖注意力層更新節(jié)點的方式為

Hl+1i=∑j∈Siαi，jWlHli（7）

其中，αi，j是節(jié)點i和節(jié)點j之間的注意力得分。

2.3 解碼預測

拼接節(jié)點的初始特征向量和經(jīng)過GNN更新后的特征向量，生成節(jié)點的輸出特征向量

Hi=Hold，Hnew（8）

其中，Hold為節(jié)點i的初始特征向量，Hnew為節(jié)點i經(jīng)過GNN處理后的特征向量。

對于給定的樣本（基因疾病對），計算基因節(jié)點g和疾病節(jié)點d的輸出特征向量內(nèi)積dot_scoreg，d以及L2范數(shù)，將內(nèi)積和范數(shù)乘積L2_scoreg，d相除，得到的分數(shù)Z︿g，d作為評估的關聯(lián)強度，得分越高，樣本對之間的關聯(lián)性就越強

dot_scoreg，d=Hg×Hd（9）

L2_scoreg，d= ∑mn=1an2 ∑mn=1bn2（10）

Z︿g，d=dot_scoreg，dL2_scoreg，d（11）

其中，an和bn代表基因和疾病節(jié)點的輸出特征向量中第n個元素，m是節(jié)點的向量維度。

訓練過程中，使用間隔損失函數(shù)Loss優(yōu)化學習參數(shù)

Loss=max0，1-Zg，d·Z︿g，d（12）

其中，Zg，d代表基因節(jié)點和疾病節(jié)點之間的真實關系，Zg，d=1時，表示樣本對之間存在連邊關系，否則Zg，d=0。

3 實驗設置與結果分析

3.1 數(shù)據(jù)集與預處理

實驗所用數(shù)據(jù)集來源于HerGePred［24］和DisGeNet數(shù)據(jù)庫［25］，遵循HerGePred數(shù)據(jù)設置。其中，HerGePred中含有15 964個蛋白質(zhì)節(jié)點和213 888條PPI。根據(jù)PPI數(shù)據(jù)，使用DGL構建初始PPI網(wǎng)絡，基于3LTS生成63 766 068條潛在PPI，通過設置不同的關聯(lián)度閾值進行過濾，保留具有一定強度的PPI關聯(lián)，獲取243 379條PPI。457 267條PPI共同組成了基于3LTS的PPI網(wǎng)絡。由于基因編碼蛋白質(zhì)的關系，PPI網(wǎng)絡實質(zhì)是基因關聯(lián)網(wǎng)絡，蛋白質(zhì)節(jié)點代表對應的基因。從DisGeNet數(shù)據(jù)庫整理出130 820條疾病基因關聯(lián)，包含13 074種疾病和8 947個致病基因。使用10折交叉驗證，將數(shù)據(jù)劃分為10個大小相等的子集，每次選取其中一個子集作為測試集，其余9個子集作為訓練集。訓練集訓練預測模型，測試集評估模型性能。DisGeNet的其余數(shù)據(jù)用于外部驗證［24］，經(jīng)過去重和篩選，整理出包含1 186種疾病和2 552個基因的10 066條關聯(lián)。

3.2 參數(shù)設置與評估指標

本文優(yōu)化所有超參數(shù)，調(diào)整主要超參數(shù)設置：隨機游走的長度設為50，游走次數(shù)設為10，p和q設為1，初始特征向量的大小為128，Skip-gram的窗口大小為20，激活函數(shù)為RELU，采用Adam優(yōu)化方法，學習率為0.000 9，GCN和解碼器通過20次的迭代訓練。

在實驗中，Precision、Recall、F1score和AP用于評估基因優(yōu)先排序的性能。將T（d）定義為測試集中疾病d真實相關的基因，F(xiàn)x（d）定義為Top-x中d的預測基因，N代表測試集中涉及的疾病種類的總數(shù)量。Precision、Recall、F1score和AP定義為

Precisionx=1N∑d∈NTd∩FxdFxd，"" x=1，2，3，…，10（13）

Recallx=1N∑d∈NTd∩FxdTd， x=1，2，3，…，10（14）

F1scorex=2×precision×recallprecision+recall， x=1，2，3，…，10（15）

AP=1N∑d∈NTd∩FkdFkd， k=Td（16）

3.3 性能展示和結果分析

為了說明GDaEPred的優(yōu)越性，與3種經(jīng)典的方法進行比較：DADA［26］、PageRank［27］和HerGePred［24］，添加了獲取PPI的方法用*標識。

（1）DADA：基于網(wǎng)絡的疾病基因排序方法，通過分析基因之間的相互作用網(wǎng)絡，為與特定疾病相關的基因提供排序和優(yōu)先級。

（2）PageRank：基于隨機游走的思想，用于評估網(wǎng)頁重要性的方法。基因之間的相互關系相當于網(wǎng)頁之間的鏈接關系，基因的權重類似于網(wǎng)頁的PageRank值。通過計算得到基因權重，生成基因排序列表。

（3）HerGePred：基于隨機游走的方法，利用節(jié)點的特征向量計算樣本對的余弦相似性，評估基因的優(yōu)先級。

（4）GDaEPred：基于圖數(shù)據(jù)增強和深度學習的方法，G代表“Graph”；DaE代表“Data Enhancement”；Pred代表“Prediction”。GDaEPred使用DGL創(chuàng)建圖對象，根據(jù)3.1節(jié)的數(shù)據(jù)設置，將節(jié)點、邊和初始特征向量添加到圖對象中，再將圖和標簽數(shù)據(jù)輸入到圖神經(jīng)網(wǎng)絡模型中，通過反向傳播和優(yōu)化算法進行模型訓練，獲得候選基因排序結果。

內(nèi)部數(shù)據(jù)集上十折交叉驗證結果見表1，添加PPI的方法在預測基因和疾病之間的關聯(lián)強度時，所有評估指標優(yōu)于未添加PPI的方法，說明添加PPI起到了一定的積極作用，提高了致病基因預測的準確性。GDaEPred獲得了0.280的AP，顯著高于其他對比方法獲取的值，在Top-3和Top-10基因的精確率和F1score取得最優(yōu)，主要原因是GDaEPred方法在更新節(jié)點信息時，添加了注意力機制，靈活的捕捉了不同節(jié)點的重要特征。

實驗使用DisGeNet的外部數(shù)據(jù)集進一步評估這些方法，結果見表2。GDaEPred在Top-3和Top-10基因取得了最優(yōu)的召回率和F1score，外部數(shù)據(jù)集的驗證結果證明了添加PPI以及GDaEPred方法的有效性。在外部數(shù)據(jù)集得到的所有指標的結果均低于表1中的結果，原因是外部數(shù)據(jù)集包含了許多未知的基因，并且與訓練集和測試集中的重疊關聯(lián)全部被去除。

圖3展示的是使用GDaEPred預測Top-x基因的評估指標條形圖，其中x的取值范圍從1到10，隨著x取值的不斷增大，精確率逐漸降低。x=1時，精確率達到了最大值0.321，即Top-1中的預測基因是真實關聯(lián)基因的平均概率是32.1%；同時，召回率隨著x取值的增大而上升，x=10時，召回率達到了最大值0.384，即Top-10的預測基因中包含38.4%的真實關聯(lián)基因；x=2時，F(xiàn)1score達到了最大值0.201。

4 結論

本文設計3種計算指標獲取PPI，并在生物分子網(wǎng)絡中添加生成的PPI，以增強圖數(shù)據(jù)的表達能力。相較于經(jīng)典的方法，在添加PPI后，評估指標均有顯著提升，表明通過豐富網(wǎng)絡結構，可以提高預測的準確性，從而達到了圖數(shù)據(jù)增強的效果。對比傳統(tǒng)的GNN模型，GDaEPred可學習節(jié)點的最優(yōu)特征，提高預測的性能。后續(xù)工作考慮利用節(jié)點的度分布、多種生物分子之間的相互作用等網(wǎng)絡拓撲結構信息，繼續(xù)豐富節(jié)點的特征信息，增強預測的可信度和精確性。

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Disease and Gene Association Mining Based on Graph Data Enhancement

JIA Xiang-hu， WU Shun-yao

（School of Computer Science and Technology， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

Abstract：

In view of the incompleteness of existing association data and the inadequacy of multi-source omics data， computational indexes based on three-hop local topological similarity were designed to identify biologically significant but unmapped Protein-Protein Interactions （PPI）. A novel graph neural network method （GDaEPred） based on graph data enhancement was proposed for mining disease-gene associations. Experimental results showed that the average accuracy of GDaEPred was improved by 4.1%， and the precision， recall and F1 score were also improved.

Keywords： graph neural networks; graph data enhancement; disease gene prediction