重復經顱磁刺激治療腦卒中后感覺障礙的研究進展

李 姍 趙俊青 董志歡

（長治醫學院附屬和平醫院康復醫學科，山西 長治，046000）

腦卒中是常見的腦血管疾病，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率和高經濟負擔五大特征，給我國人民的健康、經濟、家庭和社會造成了極大的負擔[1-2]。隨著腦血管病發病人數不斷增多，其后遺癥越來越嚴重，包括但不限于運動、感覺、認知和言語等方面的問題。其中，感覺功能障礙是其嚴重并發癥之一[3]。據文獻所述，腦卒中后感覺障礙的發生率為21%～54%，其主要特征為感覺的減退或缺失[4]。當感覺功能受到損害時，會直接影響到患者的運動控制能力，從而對其最基本的功能性活動產生負面影響，進而嚴重影響其日常生活[5]。因此，如何有效地進行康復訓練以改善感覺障礙成為康復醫學領域研究的一個重要課題。在一定程度上說，運動是對上肢感覺的一種反應，它涉及到上肢運動的速度和協調性，而任務性運動的完成率則與淺感覺、本體和復合感覺的準確反饋密切相關。如果沒有良好的軀體感覺能力，就無法保證動作的準確性，更談不上提高工作效率[6]。因此，在注重康復運動功能的同時，也應該加強感覺功能的訓練，以提高身體的感知能力。

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是連續可調的經顱磁刺激技術，它能在幾乎不衰減的情況下穿過顱外組織，產生一種足以使表面軸突去極化的電場，從而激活化大腦皮層的神經網[7]。近年來，因其無創、無痛、無衰減、直接作用局部、安全有效、操作簡單等優點，已成為一種新型的康復療法[8-10]。本文就近年來重復經顱磁刺激治療腦卒中后感覺功能障礙的研究成果進行綜述。

1 rTMS參數設定以及療效

目前關于rTMS治療感覺障礙的刺激頻率與刺激時間尚未明確，因為rTMS作為一種非侵入性的腦部刺激技術，能夠在不同的刺激頻率下調節大腦皮層的興奮性，從而發揮其調節作用,其對大腦皮層的影響也不同，高頻（＞1 Hz）刺激增加皮層興奮性，上調病理性欠興奮組織；低頻刺激（≤1 Hz）使皮層興奮性下降，降低病理性過度興奮組織[11]。通常rTMS研究將高頻刺激頻率設為3 Hz、5 Hz、10 Hz，低頻刺激頻率設為1 Hz；一般刺激時長為20 min/次，5 次/周，連續刺激2～8周。

在國外，PUNDIK S等[12]報告一項rTMS干預腦卒中后S1區的對手部感覺的影響。他將受試者分為三組：高頻組為5 Hz的rTMS作用在患側半球；低頻組為1 Hz的rTMS作用在對側半球；最后一組為假刺激組。高頻組具體參數為：刺激頻率為5 Hz，強度為RMT的90%，一共接受1 250個脈沖，治療每50個脈沖為一組，每個序列有5組，一共5個序列，組間間隔2 s，序列間間隔60 s，共治療1周。在接受rTMS 治療的同時，患者患側手部還需要先后接受5 min的感覺電刺激和5 min的振動刺激。在治療前后分別對患者的兩點辨別覺、本體感覺、單絲閾值以及振動覺進行檢測，此外還進行了體感誘發電位（somatosensory evoked potential，SEP）檢測。結果顯示，高頻組的兩點辨別覺改善程度與假刺激組對比，差異有統計學意義（P＜0.05），同時SEP中潛伏期也有所減少。此外，BRODIE S M等[13]研究發現，對卒中后感覺障礙患者給予1次/d，連續5 d的興奮性rTMS刺激，聯合運動技能訓練干預，結果表明，與單獨刺激或單獨進行技能訓練相比，患者的兩點辨別覺可顯著改善。CHOI E H等[14]、RAGERT P等[15]對健康受試者進行研究，兩者都發現在高頻rTMS刺激下，大腦皮層興奮性增高的同時，感覺纖維的敏感性也顯著提高，從而促進了感覺功能的恢復。

在國內，梁綺婷等[16]研究者對卒中后感覺障礙的患者采用3 Hz的rTMS，刺激患側半球初級軀體運動皮層區（primary motor cortex，M1），再聯合常規康復治療，共治療8周，在治療前后對受試者的患側食指掌側指尖進行觸覺閾值和兩點辨別覺測定，結果顯示，受試者的觸覺閾值呈現出顯著性變化、受試者的兩點辨別覺同樣具有顯著性差異，表明rTMS結合常規康復治療對腦卒中后患者的感覺障礙具有改善作用，并且卒中患者的上肢捏力及運動功能也得到了相應的改善。隨后，陳建敏等[17]也報道了一項高頻rTMS刺激在腦卒中后感覺閾值的效果分析，在綜合康復治療和常規藥物的基礎上，使用10 Hz對患側半球 M1區進行干預，共治療2周。在治療前后使用感覺閾值檢測（current perception threshold, CPT）對受試者的患側食指遠端關節進行定量感覺閾值測定。結果顯示，受試者在2 000 Hz、250 Hz、5 Hz 的感覺閾值皆呈現出顯著性變化，差異有統計學意義（P＜0.05），同樣表明rTMS在感覺障礙的積極作用。另外，許淑雅[18]將29例腦卒中后伴感覺障礙的患者隨機分為rTMS組和假刺激組，使用5 Hz刺激患側半球初級感覺皮層（primary somatosensory cortex，S1）區和后頂葉皮層（posterior parietal cortex，PPC）區，4周后對受試者進行SEP、CPT、單絲感覺測試和感覺障礙積分評定，研究結果也發現，在高頻rTMS刺激下手部綜合感覺及運動功能改善情況明顯，表明高頻rTMS刺激可以顯著改善腦卒中患者的手部感覺功能和運動功能，同時也發現卒中后上肢及手部感覺功能與運動功能存在顯著的相關性，從而驗證感覺功能與運動功能相輔相成，密不可分，證明了感覺功能恢復的重要性。

與高頻rTMS作用相比，低頻rTMS對腦卒中后感覺障礙的恢復同樣具有積極作用。我國研究者鄒園華等[19]對腦卒中偏癱伴感覺功能障礙的患者給予頻率為1 Hz的rTMS，治療后發現患者感覺閾值及兩點辨別覺均有明顯該善，且療效顯著。但是，當低頻rTMS作用于健康受試者的大腦皮層時，其興奮性就會受到抑制，這與SATOW T等[20]的研究結果一致；KODAMA M等[21]也研究探討了低頻rTMS在健康受試者中的療效,刺激頻率為0.9 Hz，在rTMS干預前、干預后5 min進行感覺閾值，通過感覺閾值觀察皮質興奮性。研究結果顯示，大腦皮層的興奮性降低，感覺纖維的敏感性也降低。他們的研究從另一個角度證明了當卒中發生且伴有感覺障礙時，運用低頻rTMS同樣可以促進感覺功能障礙的恢復。

2 刺激靶點

多個腦區參與感覺運動整合環路，包括初級感覺皮質、初級運動皮質（primary motor cortex，M1）、后頂葉皮層。多項采用rTMS治療感覺障礙的研究均將刺激靶點選擇在S1區、M1區、PPC區以及S1區與PPC區的聯合位點，并且都證實了rTMS可以有效促進感覺功能的恢復。究其原因可能是因為PPC能整合如視覺、聽覺等不同部位傳輸的不同感覺形式，PPC分頭側和尾側，頭側部分通常與感覺皮質及運動皮質區聯系緊密，尾側聯系緊密的通常是視覺和聽覺區。當外界信息通過神經傳導通路傳遞至PPC區，PPC區對外界信息進行加工處理，然后輸送至運動皮層及感覺皮層區進行信息的整合與表達，上肢感覺運動整合完成[22]。此外，S1與M1之間會形成突觸連接，S1區通過纖維投射，對M1區既起提高大腦皮層興奮性的作用，又起抑制大腦皮層興奮性的作用，并且長時間的興奮狀態與長時間的抑制狀態會引發M1區發生神經元通路的改變，導致運動行為的調整[23-24]。當M1發生缺血性損傷時，處理感覺的S1區也會受到損害以及出現感覺-運動失偶聯現象[25]。所以說S1和M1是密不可分，相輔相成的，兩者的耦合是人與外界實現互動的基礎，感覺功能的恢復對運動功能的康復是有益的。

2.1 rTMS 治療的卒中后感覺障礙的作用機制

2.1.1 調節大腦皮層興奮性

兩大腦半球是通過胼胝體相互連接并相互作用的。當外界刺激誘發大腦皮層的活動時，兩大腦半球之間的相互作用就會發生改變。胼胝體不僅僅是在大腦半球之間調節信息的傳遞，也具備調節兩大腦半球的平衡能力[26]。當腦卒中發生時，大腦皮質就可能發生改變，導致對某些刺激反應過度或反應不足，即產生異常變化。胼胝體的協同作用在大腦皮層的興奮和抑制之間形成了一種動態平衡狀態，使得兩個半球的興奮性得以維持。如果出現一側大腦皮質過度興奮、另一側大腦皮質功能低下或者二者均受損時都可以導致雙側腦萎縮。破壞了卒中后兩半球之間的平衡狀態，導致損傷側大腦的興奮性不僅會因自身原因而減弱，還會受到來自對側半球胼胝體的抑制，從而進一步降低了損傷側皮層的興奮性[27]。rTMS具備調節大腦皮層的興奮性能力，高頻刺激可使大腦皮質的興奮性上調，而低頻刺激則使大腦皮質的興奮性下降，rTMS通過上調和下調這種調節機制促進神經網絡傳導通路的重建，使兩大腦半球的皮層活動再次達到平衡狀態，感覺功能得以恢復[28-30]。

2.1.2 調節神經可塑性，促進軸突再生

當卒中發生時，受損區域的神經傳導通路被破壞，而未受損大腦區域的神經細胞則以側芽的方式向失去神經支配的區域投射，并通過周圍殘留的腦區和健側半球功能的代償來完成相應的神經支配活動。因此，受損神經元可作為一種新的治療靶點，用于研究卒中后神經再生和運動康復。在對腦卒中急性期患者的患側肢體進行康復訓練后，HARA Y[31]通過fMRI掃描觀察到，神經功能恢復時病變對側的未受損的大腦半球相應皮層所支配的功能區域同時被激活啟動，這說明了病變一側半球的神經損傷可能由與之對應對側未受損大腦半球相應皮層支配區域所代償。這可能與rTMS 增加了感覺通路的神經元數目有關，當神經元數目增多時，就會促進感覺傳導通路神經重塑。已有研究表明，rTMS對腦源性營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其信使核糖核酸的表達有正向調節作用，是神經保護機制的一種表現[32-33]。BDNF是參與中樞系統中特殊神經細胞存活分化的神經營養因子，具有調節神經遠近端突觸連接、傳遞的作用[34]。BDNF含量的提高可以使傳導通路中的神經元得到營養支持，挽救由于興奮性毒性、糖分供給不足而引起的神經元凋亡[33]。rTMS還可能通過作用于乙酰膽堿、5-羥色胺、腎上腺素等神經調控因子系統來增強神經網絡的可塑性。感覺傳導通路中神經元數目增多，突觸被rTMS誘導長時間增強與長時間抑制而發揮神經網絡重建作用。同時可刺激突觸前神經末梢的鈣離子通道的表達，促進鈣內流的增加，進而引發胞吞作用，刺激囊泡內吞，從而增強突觸，進一步調節神經元的發育、軸突分支和細化，促進神經修復，修復了受損的感覺傳導通路，縮短了通路中的傳導時間，改善肢體感覺功能[35]。

2.1.3 改變局部腦血流灌注

rTMS具有調節腦血流的能力，改善腦部血液循環，對目標腦區和相互作用腦區的血流量進行調整，腦血流速度及血流量發生改變，受損區域的腦細胞恢復血運時，病灶區腦細胞的功能就可以在一定程度上得到恢復，進而改善腦卒中患者的功能損害[36]。有報道提示中醫頭針與該理論有異曲同工之處，頭針具有增加腦部血流量，促進腦部組織重新聯系的作用[37]。一項對腦梗死患者施加頭針來觀察大腦功能的研究使用了SEP檢測技術[38]。經過20 d的頭針干預后，受試者的上肢SEP顯示出了積極的效果，即潛伏期縮短、波幅升高，從側面印證了增加血流量可以改善卒中患者感覺功能。

3 總結與展望

腦卒中后感覺障礙是一個不容忽視的問題，綜合以上論述，認為rTMS在改善卒中后感覺障礙方面具有積極作用，但是仍缺乏大樣本、高質量的隨機對照實驗，以及關于rTMS應用的參數確定，如刺激的頻率、強度、部位、持續時間、作用間歇等，具體對卒中后感覺障礙的患者采取何種刺激手段尚未形成統一標準，且許多研究者仍采用量表評估的方式，缺乏客觀的評估依據。因此，仍需更多基礎及臨床研究進一步探索，未來也可根據患者的病灶部位，選擇個性化的參數，制訂個性化的治療方案，并通過神經電生理、功能影像等技術對感覺障礙治療效果進行客觀評估。總之，rTMS作為一種安全、便捷、無創、易操作的物理治療方法，更有助于促進腦卒中后感覺障礙的康復。