鐵死亡在消化道腫瘤中的研究進展

【摘要】 消化道腫瘤是一種常見的惡性腫瘤，對于其治療和預后的研究一直備受關注。鐵死亡作為一種新型的細胞死亡方式，近年來在消化道腫瘤的研究中逐漸受到重視。鐵死亡是一種不同于細胞凋亡、細胞焦亡及自噬和非程序性壞死相關的細胞死亡過程的一種細胞死亡方式，其在消化道腫瘤中的作用和機制引起了研究人員的廣泛興趣。鐵死亡存在于炎癥、缺血再灌注損傷、急性腎損傷及腫瘤中，并在疾病過程中發揮重要作用。鐵死亡在消化道腫瘤中的研究具有重要的臨床意義，對于深入了解消化道腫瘤的發病機制、開發新的治療方法具有重要意義。因此，本綜述旨在對鐵死亡在消化道腫瘤中的研究情況進行總結和分析，以期為相關領域的研究提供理論支持。

【關鍵詞】 消化道腫瘤 鐵死亡 脂質過氧化 耐藥

Research Progress of Ferroptosis in Gastrointestinal Tumors/LI Guanghao， WANG Xiaotong， HUANG Haige. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -154

[Abstract] Gastrointestinal cancer is a common malignant tumor， and the research on its treatment and prognosis has attracted much attention. As a new type of cell death， ferroptosis has been paid more and more attention in the study of digestive tract tumors in recent years. Ferroptosis is a way of cell death that is different from apoptosis， pyroptosis， autophagy and non-programmed necrosis-related cell death， and its role and mechanism in digestive tract tumors have attracted extensive interest from researchers. Ferroptosis exists in inflammation， ischemia-reperfusion injury， acute kidney injury and tumor， and plays an important role in the process of disease. The study of ferroptosis in digestive tract tumors has important clinical significance， which is of great significance for understanding the pathogenesis of digestive tract tumors and developing new treatment methods. Therefore， this review aims to summarize and analyze the research of ferroptosis in digestive tract tumors， in order to provide theoretical support for the research in related fields.

[Key words] Gastrointestinal cancer Ferroptosis Lipid peroxidation Resistance

First-author's address： Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.036

癌癥作為全球第二大死亡原因，其死亡病例和新發例數在逐年上升，對人類的期望壽命造成影響，帶來嚴重的疾病負擔。根據國際癌癥研究機構（international agency for research on cancer，IARC）統計分析顯示，新發病例排位前十的分別是乳腺癌（11.7%）、肺癌（11.4%）、結直腸癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）、胃癌（5.6%）、肝癌（4.7%）、子宮頸癌（3.1%）、食管癌（3.1%）、甲狀腺癌（3.0%）、膀胱癌（3.0%）[1]。在消化道腫瘤中有四種排在前十位新發病例之中。根據我國國家癌癥中心數據，結直腸癌、胃癌在我國新增病例中排名前三位[2]。

鐵死亡作為一種獨特的細胞死亡模式，在形態學、遺傳學和生物化學等方面與凋亡、壞死和自噬有較大的區別。鐵死亡是一種以鐵超載和脂質過氧化物（ROS）累積為特點的一種非凋亡的程序性細胞死亡形式，主要通過多種代謝途徑，如硫醇代謝、脂肪酸代謝、鐵處理、甲羥戊酸途徑和線粒體呼吸，來直接影響細胞對脂質過氧化和鐵死亡的敏感性。鐵死亡的主要細胞形態變化通常表現線粒體萎縮、線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少或消失。鐵死亡有望成為新的抗腫瘤藥物的研究方向。

1 鐵死亡的發生機制

1.1 脂質過氧化

脂質過氧化被認為是鐵死亡的特征。在鐵死亡環境中，脂質過氧化主要發生在酯化的多不飽和脂肪酸中，而對于游離多不飽和脂肪酸沒有影響。通過敲低ACLS4和LPCAT3抑制酯酰輔酶A的生成以及花生四烯酸轉化為溶血磷脂的過程，從而可以增強細胞對鐵死亡的抵抗能力[3-4]。細胞中含有足夠的多不飽和脂肪酸是細胞發生鐵死亡的先決條件[5]。脂氧合酶（LOX）是非血紅素含鐵雙加氧酶家族，被認為在脂質過氧化中發揮核心作用，特別是ALOX15的作用已被反復驗證[6-7]，小支架蛋白PEBP1可以促進ALOX15催化花生四烯酸的氧化反應[8]，提高細胞內脂質過氧化物濃度，從而促進細胞發生鐵死亡。

1.2 鐵代謝異常

鐵代謝異常是鐵死亡發生的一個必要條件，在生理條件下，細胞鐵的吸收主要受質膜蛋白轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor protein 1，TFR1）控制，它通過受體介導的內吞作用將轉鐵蛋白結合的鐵轉運到細胞中。而通過敲低TFR1可以防止Erastin或胱氨酸剝奪誘導的鐵死亡。

1.3 胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（cystine/glutamate antiporter，System Xc-）受抑制

谷胱甘肽（glutathione，GSH）作為一種細胞中重要的代謝調節物質，與細胞內的各種氧化還原過程中產生的氧自由基相結合，從而保護細胞內脂質和蛋白避免被氧化，從而減少細胞內脂質過氧化物的產生。

Erastin和RSL3通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）或System Xc-使細胞內谷胱甘肽含量減少，脂質過氧化物含量增加，致使細胞發生鐵死亡[9-10]。SLC7A11是Xc-系統中的一種膜通道轉運蛋白，對胱氨酸具有高特異性，通過增加細胞中胱氨酸含量促進谷胱甘肽的合成來減輕由ROS和鐵積累引起的鐵死亡。它已被廣泛認為是腫瘤細胞抵抗鐵死亡的保護因子[11-12]。胱氨酸/谷胱甘肽/GPX4軸已被認為是控制鐵死亡的中流砥柱，同時GPX4也被認為是鐵死亡調控的中心[13]。

1.4 其他通路

FSP1/CoQ10/NAD（P）H通路，輔酶Q10是一種內源性脂溶性化合物，是線粒體電子傳遞鏈中的重要組成部分，能夠有效清除細胞內氧自由基，防止蛋白質和脂質氧化。FIN56化合物不僅能誘導GPX4的降解，還能通過甲羥戊酸途徑消耗CoQ10來提高細胞對鐵死亡的敏感性。FSP1/CoQ10/NAD（P）H系統，通過不斷監測和中和細胞膜的氧化損傷發揮作用。由于其為治療干預提供了各種易于處理的藥理學節點，因此具有重要意義。

GCH1/BH4/DHFR通路，GTP環化水解酶1/四氫生物蝶呤可保護細胞避免受到鐵死亡過程中的脂質過氧化損傷；它與GPX4氧化還原系統平行[14-15]。GCH1是BH4生物合成的關鍵酶，BH4是氧化應激和炎癥的調節中的一種必需的輔助因子[16]，GCH1表達產生親脂性抗氧化劑BH4，BH4通過將苯丙氨酸轉化為酪氨酸來促進CoQ10的合成，從而提高細胞對鐵死亡的抵抗能力[13]。

2 鐵死亡與消化道腫瘤

2.1 鐵死亡與食管癌

食管癌（esophageal cancer，EC）是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，在患病早期沒有明顯的臨床特征，目前內窺鏡檢查作為簡易準確的診斷及預測措施，由于體驗感較差，以至于大多數EC患者在確診時已處于癌癥中晚期。在行根治手術后，存在遠處轉移及復發問題，因此患者5年生存率仍然較低。在行根治術后放化療對于提高食管癌患者預后有很大意義。食管癌在缺氧條件下，腫瘤細胞變得更容易遷移，同時腫瘤缺氧與放療或化療的高抵抗和預后不良有關。在缺氧條件下誘導E2F7上調，而后轉錄激活QKI。QKI通過環化外顯子并置增加circBCAR3的合成，最終circBCAR3通過miR-27a-3p促進食管癌細胞的增殖、遷移、侵襲和鐵凋亡[17]。放射抵抗是食管鱗狀細胞癌放療失敗的重要原因，斯鈣素2（stanniocalcin 2，STC2）在食管鱗狀細胞癌中表現為高表達，且與不良預后相關，STC2通過與PRMT5相互作用，激活PRMT5后，進一步通過NHEJ和HR途徑來促進腫瘤細胞發生DNA損傷應答，同時STC2的過表達也使得腫瘤細胞內使得細胞內ROS及脂質過氧化水平降低，共同促進食管鱗狀細胞癌的輻射抗性[18-19]。在食管鱗癌干細胞中發現其通過CDK7/YAP/LDHD軸來增加細胞內D-乳酸的消耗從而抑制由D-乳酸介導的鐵死亡[20]。

2.2 鐵死亡與胃癌

胃癌的早期癥狀特異性差，臨床表現不明顯，預后相對較差。中晚期胃癌的治療方式主要為手術治療為主要方式的綜合治療。在進行化療的過程中胃癌細胞的耐藥性是造成胃癌患者治療失敗的重要原因之一[21]。索拉菲尼可作為鐵死亡誘導劑誘導包括胃癌在內的多種癌癥，激活轉錄因子2（activation transcription factor 2，ATF2）通過促進熱休克蛋白110（heat shock protein-110，HSPH1）與SLC7A11結合，并增加其穩定性抑制鐵死亡發生[22]。miR-203-3p在胃癌細胞中高表達，使癌細胞中lipid-ROS降低，并且miR-203-3p通過靶向抑制ALOX15的表達來抑制細胞發生鐵死亡[23]。GPX4作為保護性因子在鐵死亡中發揮作用，而半胱氨酸蛋白酶抑制劑SN（cystatin SN， CST1）通過募集OTUB1來解除GPX4泛素化修飾，提高GPX4穩定性從而減少細胞內ROS來抑制鐵死亡，促進胃癌細胞發生轉移[24]。雙硫侖（disulfiram，DSF）被報道可抑制腫瘤細胞增長、侵襲，誘導腫瘤細胞死亡。同時DSF可提高腫瘤細胞對放化療的敏感性[25]。聯合奧沙利鉑（Oxa）與雙硫侖用藥可誘導胃癌細胞內lipid-ROS合成增多，使PTGS2mRNA表達水平上升，抑制GPX4、SLC7A11mRNA表達促使胃癌細胞發生鐵死亡[26]。甲硫氨酸代謝是保護細胞免于鐵死亡的關鍵因素[27]。甲硫氨酸腺苷轉移酶2A（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A）可以催化甲硫氨酸和ATP產生S-腺苷甲硫氨酸，為細胞活動提供甲基。特定的MAT2A抑制劑不僅可以靶向具有高甲硫氨酸循環活性的癌細胞，而且還可以與鐵死亡誘導劑協同作用。MAT2A-ACSL3信號軸在鐵死亡介導的癌癥治療功效中的潛在作用。種新的癌癥治療策略。腹膜轉移是胃癌遠處轉的主要部位，并且表明不良預后。缺氧的微環境是胃癌腹膜轉移的共同特征。在胃癌腹膜轉移中，缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）表達增加，通過調節PMAN來提高ELAV樣RNA結合蛋白1在細胞質內的分布，提高鐵死亡保護因子SLC7A11的穩定性來抑制鐵死亡[28]。

2.3 鐵死亡與肝癌

近年來，越來越多的證據表明，免疫療法的療效與癌癥的鐵死亡密切相關[29-30]。當GPX4缺失的肝癌細胞死亡時會觸發CXCL10依賴的CD8+T細胞浸潤的腫瘤抑制性免疫反應，但是該過程會被腫瘤細胞上調的PD-L1和HMGB1介導的髓源性抑制性細胞浸潤所平衡。PD-1或HMGB1的阻斷可以激活CD8+T細胞并延長其在GPX4缺失的肝腫瘤小鼠中的存活時間[29，31]。多納非尼聯合GSK-J4通過促進HMOX1基因的高表達，進而增加細胞內鐵離子（Fe2+）含量，從而誘導肝癌細胞發生鐵死亡[32]。有研究發現，S1R基因在索拉菲尼處理的肝癌細胞中過表達，S1R通過NRF2途徑和System Xc-上調氧化應激中ROS的積累，保護肝癌細胞抵抗鐵死亡[33-34]。相反，使用氟哌啶醇抑制S1R可以顯著增強Erastin和索拉菲尼通過增加細胞中的Fe2+、GSH和脂質過氧化作用誘導的鐵死亡[35]。在乙肝病毒相關的肝癌發生過程中，HSPA8通過將乙肝核心蛋白募集到HBV共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）微染色體上，形成一個正反饋環，從而促進HBVDNA的復制。HSPA8通過上調SLC7A11/GPX4的表達，減少Erastin介導的ROS和Fe2+在體內外細胞中的積聚，從而抑制肝癌細胞的鐵死亡。抑制HSPA8可抑制HBV陽性肝腫瘤的生長，并增加對Erastin的敏感性。靶向HSPA8可能是一種很有前途的控制乙肝和肝癌發生的策略[36]。核糖核苷酸還原酶調節亞基M2（ribonucleotide reductase regulatory subunit M2，RRM2）的蛋白質表達在細胞收到刺激時發生動態表達變化。并常在癌癥中高表達，被認為是許多癌癥的有前途的腫瘤生物標志物[37]。RRM2在肝癌組織中特異性升高，并通過GSS刺激GSH合成從而保護肝癌細胞免受鐵死亡的影響[38]。而RRM2的過表達可以抑制由索拉菲尼引起的肝癌細胞鐵死亡，從而促進了肝癌細胞對于索拉菲尼的耐藥[39]。因此可以通過抑制RRM2的過表達從而降低肝癌細胞對于鐵死亡的耐藥性。

2.4 鐵死亡與結直腸癌

結直腸癌作為臨床常見的消化道腫瘤，其每年發病率呈現增長趨勢。對于中晚期結直腸癌，手術治療后的化療及新輔助化療可以很好地提高預后，而結直腸癌的耐藥是相關化療失敗的主要原因。與不耐藥的結直腸腺癌細胞相比，在順鉑耐藥的結直腸腺癌細胞中促進鐵死亡相關的基因表達降低，而鐵死亡抑制基因表達升高，向耐藥細胞中加入順鉑聯合鐵死亡激活劑可以提高耐藥細胞中p53的表達，進一步抑制鐵死亡相關蛋白SLC7A11的表達，同時GPX4的表達也明顯下降從而誘導細胞發生鐵死亡，增加其對順鉑的敏感性[40-41]。肝臟是結直腸癌轉移最多、最常見的器官[42]。Liproxstatin-1可以通過抑制脂質過氧化促進小鼠結直腸癌肝臟定植。在肝轉移結直腸癌中AADAC通過激活NRF2抑制脂質過氧化，從而使SLC7A11上調，減少細胞內脂質過氧化物的堆積，從而保護結直腸癌細胞免受鐵死亡的影響[43]。

隨著中醫藥的發展，有學者發現在使用青蒿素衍生物青蒿琥酯處理對5-氟尿嘧啶耐藥的結腸癌細胞后，細胞中的鐵死亡相關基因Nrf2、GPX4的表達水平降低，細胞的耐藥性被逆轉[44]。在甘草水提物聯合Erastin的干預下，結直腸癌細胞中的GSH 水平及SLC7A11、GPX4蛋白表達顯著降低，細胞中ROS生成量、MDA含量、Fe2+含量升高，甘草水提取物可以促進Erastin誘導的鐵死亡發生[45]。未來可能同樣可以逆轉腫瘤的抗藥性。

3 總結

總的來說，鐵死亡在消化道腫瘤的增殖、侵襲、轉移及在消化道腫瘤對于放療和化療的抵抗過程中發揮著重要的作用。鐵死亡在消化道腫瘤治療中具有重要的應用前景，當前的研究成果為未來開發新的治療策略提供了重要的參考。隨著對鐵死亡調節機制及鐵死亡相關的腫瘤微環境在消化道腫瘤中的深入研究，相信鐵死亡將成為治療消化道腫瘤的重要靶點，為患者帶來更好的治療效果和預后。

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（收稿日期：2024-01-02） （本文編輯：占匯娟）