橋本甲狀腺炎病因的研究進展

【摘要】 橋本甲狀腺炎（HT）是一種常見的自身免疫性疾病，以30～50歲女性多見，發病率逐年上升，隨著病情進展，不僅會出現甲狀腺功能減退癥狀，還發現與心血管疾病、不良妊娠結局和惡性腫瘤等具有聯系，嚴重威脅人們的身體健康和生活質量。然而該病病因尚不明確，目前認為其與遺傳易感性、環境因素和表觀遺傳效應有關，隨著研究的進一步深入，越來越多的因素被發現與HT的發病相關，本文就HT病因的研究進展做一綜述，旨在為HT的防治和早期的科學干預提供一定參考價值。

【關鍵詞】 橋本甲狀腺炎 遺傳 環境 表觀遺傳

Research Progress on the Etiology of Hashimoto Thyroiditis/LIU Miaomiao， TAN Liyan， CHEN Keyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -178

[Abstract] Hashimoto thyroiditis （HT） is a common autoimmune disease， more common in women aged 30-50 years， the incidence rate increases year by year， with the progression of the disease， not only will appear hypothyroidism symptoms， but also found to be associated with cardiovascular diseases， adverse pregnancy outcomes and malignant tumors， seriously threatening people's health and quality of life. However， the etiology of the disease is still unclear， and it is currently believed to be related to genetic susceptibility， environmental factors and epigenetic effects. With the further development of research， more and more factors have been found to be related to the pathogenesis of HT. This article reviews the research progress on the etiology of HT， aiming to provide some reference value for the prevention and treatment of HT and early scientific intervention.

[Key words] Hashimoto thyroiditis Inheritance Environment Epigenetic inheritance

First-author's address： Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.041

橋本甲狀腺炎（HT）亦稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的經典類型，也是原發性甲狀腺功能減退的首要原因。HT和毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）是兩種主要的自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），近年來發病率顯著增加。作為一種典型的器官特異性自身免疫性疾病，HT多以血清中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）滴度升高為特征，病理表現為淋巴細胞浸潤、濾泡細胞萎縮和腺體纖維化，隨著病情進展，甲狀腺組織被逐漸破壞，最終導致甲狀腺功能減退的發生，并出現畏寒、記憶力減退、便秘等多系統癥狀。HT的發病是一個復雜的過程，確切病因尚未完全闡明，但目前普遍認為其與遺傳易感性、環境因素和表觀遺傳效應之間的相互作用有關[1]。本病尚無治愈及逆轉的有效方法，因此，基于病因的探索，有助于從根源上減少疾病的發生，本文就HT病因的研究進展做一綜述。

1 遺傳易感性

流行病學研究顯示自身免疫性疾病通常具有家族聚集的傾向，HT也不例外，一項評估家族遺傳因素對HT影響的研究發現有HT家族史的人群后期發展為HT的概率明顯增高，說明HT的發病具有遺傳易感性[2]。目前國內外的研究普遍支持此項觀點，瑞典的一項研究得出同卵和異卵雙胞胎HT的一致性分別為0.29和0.1，遺傳力為0.64，為HT提供了最新的遺傳力估計[3]。此外，我國的一項大型隊列遺傳學研究在漢族人群中發現了11個HT易感位點，其中4個易感位點在全基因組水平上與HT顯著相關，并首次報道了5個位點與HT具有相關性[4]。繼第一個發現觸發AITD的免疫相關基因是HLA-DR3后，相繼又發現了多種易感基因可能與AITD的發病相關，包括與免疫系統相關的基因和與甲狀腺相關的基因，并進一步提供了這些基因與AITD易感性相關的可能的分子機制[5]。最近，我國學者利用全基因組關聯研究發現了多個與AITD相關的基因座，并通過驗證已鑒定的基因，建立新的相關性和發現新的易感基因，進一步了解了AITD在轉錄組水平上的廣泛變化，這些研究結果都表明了基因表達的遺傳成分在AITD中起著重要作用[6]。

2 環境因素

HT的發病是多種因素綜合作用的結果，在遺傳易感性的基礎上，環境因素也在HT的發生發展過程中起著重要作用。環境中微量元素的含量、腸道菌群的變化及病毒或細菌的感染等都與HT的發病密切相關。

2.1 微量元素

2.1.1 碘過量 碘是甲狀腺激素合成所必需的微量元素，碘攝入不足或過量均可導致甲狀腺疾病的發生。碘缺乏會引起結節性甲狀腺腫和甲狀腺功能減退，而碘過量被認為是導致HT發病的重要環境因素。研究發現過量碘在體外通過下調轉化生長因子b1和激活Akt/mTOR信號通路誘導了甲狀腺濾泡細胞（TFC）自噬活性的抑制，并且增強了活性氧的產生和TFC的凋亡，提示過量碘引起的甲狀腺組織自噬減少和細胞凋亡水平升高可能是導致HT發病的重要因素[7]。另一項探討高碘與巨噬細胞極化失衡的實驗，發現HT和GD患者甲狀腺組織和外周血CD4+單核巨噬細胞中M1極化基因組顯著富集，得出高碘通過激活己糖激酶3和誘導巨噬細胞向M1極化來促進AITD的發生[8]。總之，目前認為碘過量可能通過增加甲狀腺球蛋白的免疫原性、觸發細胞凋亡通路、導致氧化應激和損害外周耐受性參與HT的發病[9]。最近一項研究表明，在碘濃度中位數穩定在不超過300 μg/L的人群中，其益處遠遠超過風險，甲狀腺自身免疫的增加并不意味著在普通人群中限制碘的攝入[10]。

2.1.2 硒缺乏 硒是一種人體必需的微量營養素，通過硒蛋白發揮生物功能，大多數已知的硒蛋白都在甲狀腺組織中表達，參與甲狀腺激素代謝、氧化還原狀態調節和細胞穩態的維持。一項對陜西不同硒含量地區人群與甲狀腺疾病患病率的觀察性研究，發現在富硒地區和低硒地區人群中，AIT的患病率分別為2.2%和3.4%，提示低硒水平可能是AIT發病的一個危險因素[11]。近年一項對AITD患者血清硒水平的研究，得出新診斷的HT患者血清硒水平明顯降低，HT患者的硒缺乏發生率明顯高于Graves病組和對照組，且差異有統計學意義[12]。這些研究都表明硒缺乏可能與HT發病有關，然而具體機制仍不明確。Hu等[13]發現硒在HT的發展中具有降低甲狀腺抗體和促甲狀腺激素（TSH）水平的潛力，可能與HT患者體內抗氧化能力增強和活化的Treg細胞上調有關，并首次為通過補硒改善HT患者Treg細胞的治療提供了依據。最近一項探討補硒對HT患者臨床療效的薈萃分析得出，補硒治療6個月可降低HT患者血清TPOAb和TgAb水平，因此血清抗體水平高的患者可能受益于硒的補充，但不代表在臨床治療中必須常規使用硒制劑，因為抗體的減少并不意味著甲狀腺功能的改善[14]。

2.1.3 維生素D缺乏 維生素D是一種脂溶性維生素，在調節鈣磷代謝和維持骨骼的生長發育方面起著重要作用。近年研究發現，維生素D具有免疫調節作用，維生素D缺乏可能是HT發病的一個風險因素。Bozkurt等[15]發現HT患者的血清25（OH）D水平明顯低于對照組，25（OH）D缺乏的嚴重程度與HT持續時間、甲狀腺體積和抗體水平相關，提示維生素D在HT發展中具有潛在作用。我國的一項關于維生素D與AITD的臨床研究顯示，在HT患者中維生素D缺乏的患病率達到94.29%，與對照組相比，HT患者的25（OH）D水平明顯降低，且血清25（OH）D濃度每增加5 nmol/L，HT的患病風險降低1.62倍，表明維生素D缺乏可能與HT的發病有關[16]。一項探討維生素D對HT免疫調節作用的研究認為，維生素D可能通過阻止樹突狀細胞依賴性T細胞活化、下調甲狀腺人類白細胞抗原Ⅱ類基因表達、防止B細胞增殖分化和平衡Th17/Treg細胞比例等方式對HT發揮作用[17]。總的來說，目前的證據支持維生素D在預防和治療HT中的潛在作用，盡管需要進一步的研究來了解其作用機制和潛在的治療益處[18]。

2.1.4 其他 鐵缺乏是全世界常見的一種營養缺乏癥，通過降低甲狀腺過氧化物酶的活性和干擾甲狀腺激素的合成，對甲狀腺代謝產生多種不良影響。一項病例對照研究得出與健康個體相比，TPOAb和TgAb陽性患者的血紅蛋白、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度水平降低，TPOAb水平與血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度之間存在顯著的相關性，該研究表明AITD患者發生缺鐵和貧血的風險較高[19]。鎂是一種重要的微量元素，一項針對天津居民的流行病學調查顯示：嚴重鎂缺乏組TgAb的陽性率為28.4%，TPOAb的陽性率為29.7%，超聲診斷的HT患病率為27.0%，均顯著高于其他組，提示嚴重鎂缺乏可能與HT的發病有關[20]。

2.2 腸道菌群

腸道菌群是定植于人體胃腸道內的龐大微生物有機群體，通過與營養物質的吸收消化、內分泌激素的代謝平衡、免疫反應的調節應答等相互作用，維持宿主的相對穩定[21]，研究表明，腸道菌群的改變是炎癥和自身免疫性疾病發展的重要環境因素。Zhao等[22]系統地對HT患者和健康對照者的腸道微生物群進行了比較分析，發現HT患者腸道菌群的細菌豐富度和多樣性水平與健康對照組相似，但兩組的整體結構存在顯著差異，且相關性分析表明一些菌屬與HT相關的臨床診斷參數TPOAb和TgAb之間存在顯著相關性，表明腸道菌群失調可能在HT的發展中起作用。既往研究顯示，腸道菌群失調、細菌過度生長和腸道通透性增加可能促進了HT的發展，并提出了甲狀腺-腸軸的概念[23]。近年來，Liu等[24]通過比較HT不同發展階段腸道菌群的差異，得出性別是影響腸道微生物組成的重要因素，但隨著HT的發展，激素、年齡、TSH開始成為主導因素，未來需要進一步研究來探索腸道菌群與HT之間潛在的因果機制。

2.3 感染

病毒或細菌的感染可能通過破壞免疫系統的平衡參與HT的發病，很多病原體被發現與HT的發病具有一定聯系。張芳等[25]在總結前人研究的基礎上，發現人細小病毒B19、人皰疹病毒6型、丙型肝炎病毒、EB病毒、單純皰疹病毒和人類獲得性免疫缺陷病毒等可能是導致HT發病的因素之一，Lim等[26]進行的生物信息學和連接圖分析進一步表明病毒感染是HT的關鍵致病因素。最近一項研究通過多變量回歸分析證實了HT與長期幽門螺桿菌感染的相關性，且無論年齡、吸煙狀況和體重指數（BMI）如何，在胃腸道癥狀調查中HT的患病率都很高，但該關聯僅限于女性患者[27]。此外，已有報道稱HT可能與新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染有關，研究顯示既往感染過SARS-CoV-2的患者HT的發病率較未感染者高出約40%，提示二者之間可能具有一定聯系[28]。近年研究發現，弓形蟲、耶爾森氏菌、伯氏疏螺旋體、漢坦病毒、酵母菌等都與AITD具有一定的相關性[5]。

3 表觀遺傳因素

表觀遺傳學是指在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的改變。研究表明，環境因素可與易感基因相互作用，通過表觀遺傳調控產生協同效應，在引發包括AITD在內的人類復雜疾病中起著關鍵作用。目前對AITD的表觀遺傳學研究發現，DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的干擾等表觀遺傳修飾參與了AITD的發生發展[29]。此外，有研究認為女性在HT中的優勢可能與X染色體的隨機失活導致其中一條X染色體的轉錄沉默有關，而X染色體失活也是一個主要的表觀遺傳特征。近年來，關于表觀遺傳與HT之間的聯系取得了一定的進展，Pitto等[30]分析了環境中化學暴露引起的表觀遺傳改變，認為一些內分泌干擾物可能通過表觀遺傳途徑參與了包括HT在內的甲狀腺疾病的發展；Lu等[31]的研究發現表觀遺傳調節因子JMJD3在HT患者甲狀腺組織中的水平升高，其特異性抑制劑GSK-J4通過抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的趨化因子CXCL10和CCL2的合成，阻止甲狀腺細胞凋亡，為HT的表觀遺傳學研究提供了新的認識。

4 小結

綜上所述，本文總結了近年來導致HT發病所涉及的遺傳、環境和表觀遺傳因素，發現HT的發病是多種因素綜合作用的結果。雖然內在的遺傳因素我們無法改變，但通過調整微量元素的攝入、改善腸道菌群、避免相關病毒和細菌的感染等途徑，可能對于預防和延緩病情進展具有一定作用。未來，對HT的病因有待進行更深入的探索，從而為HT的早期診斷和風險預測提供重要線索。

參考文獻

[1] RALLI M，ANGELETTI D，FIORE M，et al.Hashimoto's thyroiditis： an update on pathogenic mechanisms，diagnostic protocols， therapeutic strategies， and potential malignant transformation[J].Autoimmun Rev，2020，19（10）：102649.

[2] KUST D，MATESA N.The impact of familial predisposition on the development of Hashimoto's thyroiditis[J].Acta Clin Belg，2020，75（2）：104-108.

[3] SKOV J，ERIKSSON D，KUJA-HALKOLA R，et al.Co-aggregation and heritability of organ-specific autoimmunity： a population-based twin study[J].Eur J Endocrinol，2020，182（5）：473-480.

[4] ZHANG Q Y，LIU W，LI L，et al.Genetic study in a large cohort supported different pathogenesis of Graves' Disease and Hashimoto's hypothyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105（7）：dgaa170.

[5] VARGAS-URICOECHEA H.Molecular mechanisms in autoimmune thyroid disease[J].Cells，2023，12（6）：918.

[6] LIU X，MIAO Y，LIU C，et al.Identification of multiple novel susceptibility genes associated with autoimmune thyroid disease[J].Front Immunol，2023，14：1161311.

[7] XU C，WU F，MAO C，et al.Excess iodine promotes apoptosis of thyroid follicular epithelial cells by inducing autophagy suppression and is associated with Hashimoto thyroiditis disease[J].J Autoimmun，2016，75：50-57.

[8] CAI T，DU P，SUO L，et al.High iodine promotes autoimmune thyroid disease by activating hexokinase 3 and inducing polarization of macrophages towards M1[J].Front Immunol，2022，13：1009932.

[9] JIN B，WANG S，FAN Z.Pathogenesis markers of Hashimoto's disease-a mini review[J].Front Biosci （Landmark Ed），2022，27（10）：297.

[10] RUGGERI R M，TRIMARCHI F.Iodine nutrition optimization： are there risks for thyroid autoimmunity？[J].J Endocrinol Invest，2021，44（9）：1827-1835.

[11] WU Q，RAYMAN M P，LV H，et al.Low population selenium status is associated with increased prevalence of thyroid disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100（11）：4037-4047.

[12] HEIDARI Z，SHEIKHI V.Serum selenium status in Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis in an iodine-sufficient area： a case-control study[J].J Res Med Sci，2022，27：87.

[13] HU Y，FENG W，CHEN H，et al.Effect of selenium on thyroid autoimmunity and regulatory T cells in patients with Hashimoto's thyroiditis： a prospective randomized-controlled trial[J].Clin Transl Sci，2021，14（4）：1390-1402.

[14] KONG X Q，QIU G Y，YANG Z B，et al.Clinical efficacy of selenium supplementation in patients with Hashimoto thyroiditis： a systematic review and meta-analysis[J/OL].Medicine （Baltimore），2023，102（20）：e33791.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.

[15] BOZKURT N C，KARBEK B，UCAN B，et al.The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto's thyroiditis[J].Endocr Pract，2013，19（3）：479-484.

[16] MA J，WU D，LI C，et al.Lower serum 25-Hydroxyvitamin D level is associated with 3 types of autoimmune thyroid diseases[J/OL].

Medicine （Baltimore），2015，94（39）：e1639.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.

[17] ZHAO R，ZHANG W，MA C，et al.Immunomodulatory function of vitamin D and its role in autoimmune thyroid disease[J].Front Immunol，2021，12：574967.

[18] LEBIEDZI?SKI F，LISOWSKA K A.Impact of vitamin D on immunopathology of Hashimoto's thyroiditis： from theory to practice[J].Nutrients，2023，15（14）：3174.

[19] KO? S，GüNG?R K，GüNG?R N D，et al.Iron deficiency in women with thyroid-specific autoantibodies： a case control study[J].J Exp Clin Med，2022，39：194-198.

[20] WANG K，WEI H，ZHANG W，et al.Severely low serum magnesium is associated with increased risks of positive anti-thyroglobulin antibody and hypothyroidism： a cross-sectional study[J].Sci Rep，2018，8（1）：9904.

[21]祝青，王雪琴.腸道菌群與自身免疫性甲狀腺疾病的研究進展[J].南通大學學報（醫學版），2020，40（3）：276-279.

[22] ZHAO F，FENG J，LI J，et al.Alterations of the gut microbiota in Hashimoto's thyroiditis patients[J].Thyroid，2018，28（2）：175-186.

[23] CAYRES L，DE SALIS L，RODRIGUES G，et al.Detection of alterations in the gut microbiota and intestinal permeability in patients with Hashimoto thyroiditis[J].Front Immunol，2021，12：579140.

[24] LIU J，QIN X，LIN B，et al.Analysis of gut microbiota diversity in Hashimoto's thyroiditis patients[J].BMC Microbiol，2022，22（1）：318.

[25]張芳，高雪娟.橋本甲狀腺炎與病毒感染之間關系的研究進展[J].昆明醫科大學學報，2020，41（12）：148-154.

[26] LIM D W，CHOI M S，KIM S M.Bioinformatics and connectivity map analysis suggest viral infection as a critical causative factor of Hashimoto's thyroiditis[J].Int J Mol Sci，2023，24（2）：1157.

[27] DORE M P，FANCIULLI G，MANCA A，et al.Association of helicobacter pylori infection with autoimmune thyroid disease in the female sex[J].J Clin Med，2023，12（15）：5150.

[28] TESCH F，EHM F，VIVIRITO A，et al.Incident autoimmune diseases in association with SARS-CoV-2 infection： a matched cohort study[J].Clin Rheumatol，2023，42（10）：2905-2914.

[29] WANG B，SHAO X，SONG R，et al.The emerging role of epigenetics in autoimmune thyroid diseases[J].Front Immunol，2017，8：396.

[30] PITTO L，GORINI F，BIANCHI F，et al.New insights into mechanisms of endocrine-disrupting chemicals in thyroid diseases： the epigenetic way[J].Int J Environ Res Public Health，2020，17（21）：7787.

[31] LU X，LIU Y，XU L，et al.Role of jumonji domain-containing protein D3 and its inhibitor GSK-J4 in Hashimoto's thyroiditis[J].Open Med （Wars），2023，18（1）：20230659.

（收稿日期：2023-12-04） （本文編輯：占匯娟）