Th17細胞與嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉的相關性研究

【摘要】 慢性鼻竇炎（CRS）是耳鼻喉科常見病、多發病，臨床主要癥狀為鼻塞、流膿鼻涕、頭昏、頭痛、嗅覺減退，其病程長，病情纏綿難愈，嚴重影響患者的生存質量。尤其是嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），其視覺模擬評分法（VAS）評分更高，鼻部癥狀更多，且術后更易復發。當前，嗜酸性CRSwNP的病因和發病機制尚未完全闡明，現研究多認為免疫應答缺陷是其主要致病因素。本文根據Th17/Treg失衡為主的Th2型免疫反應對嗜酸性CRSwNP發病機制進行綜述，為其臨床診治提供一定的理論依據。

【關鍵詞】 嗜酸性粒細胞 慢性鼻竇炎伴鼻息肉 Th17細胞

A Study on the Relationship between Th17 Cells and Eosinophilic Chronic Sinusitis with Nasal Polyps/REN Yanqin， YE Yuying， WU Guoqing， HUANG Sirong， PENG Kun， WU Hui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -159

[Abstract] Chronic sinusitis （CRS） is a common and frequently occurring disease in otorhinolaryngology. Its main clinical features are nasal congestion， purulent runny nose， dizziness， headache， and hypoolfaction. The disease has a long course， and is lingering and difficult to recover， which seriously affects the quality of life of patients. In particular， eosinophilic chronic sinusitis with nasal polyps （CRSwNP） has higher visual analogue scale （VAS） score， more nasal symptoms， and is more likely to recur after surgery. At present， the etiology and pathogenesis of eosinophilic CRSwNP have not been fully elucidated， and now most studies believe that immune response deficiency is the main pathogenic factor. This article reviews the pathogenesis of eosinophilic CRSwNP according to the Th2 type immune response dominated by Th17/Treg imbalance， providing a theoretical basis for its clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Eosinophils Chronic sinusitis with nasal polyps Th17 cells

First-author's address： Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.037

慢性鼻竇炎（CRS）是一種病程超過12周的鼻竇黏膜慢性炎癥疾病，具有高度異質性。臨床上一般分為兩種類型：慢性鼻竇炎不伴鼻息肉和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSsNP/CRSwNP）[1]。目前CRSwNP治療主要以鼻用激素噴鼻及鼻內鏡手術為主。臨床隨診發現CRSwNP部分患者術后轉為復發性或難治性CRS[2]，其致病因素復雜，臨床治療更困難，更易復發，嚴重影響患者的生活質量。亞洲人種鼻息肉中以Th1/Th17細胞因子為主導，中性粒細胞浸潤為主[3]。但是在1999年到2011年，泰國患者中嗜酸性CRSwNP在整體CRS中的占比呈逐步上升趨勢[4]。2001年，日本引入了嗜酸性慢性鼻竇炎（ECRS），用于在臨床上區分并強調這個亞組鼻-鼻竇炎和鼻息肉嗜酸性浸潤患者[5]，以上數據均可說明ECRS浸潤在亞洲的患病率一直在上升。嗜酸性CRSwNP的發病機制尚不明確，研究認為常見的致病因素有免疫應答缺陷、環境因素、微生物因素、遺傳因素等[6]，尤其是免疫應答缺陷即Th17/Treg失衡為主的Th2型免疫反應是致病的主要因素。本文總結了嗜酸性CRSwNP中關于Th17的相關研究。

1 Th17細胞的發現

與Th1、Th2不同，Th17是一種新型輔助性T淋巴細胞。1999年Matuseviius等發現在人類多發性硬化患者中，病變腦組織、血液和腦脊液的單核細胞中白介素（IL）-17 mRNA和蛋白表達增加[7]。Th17細胞亞群于2003年被發現，因其分泌高水平IL-17[8]，故在2005年首次作為獨立的輔助性CD4+T細胞被命名，在人體的自我免疫應答中發揮著重要作用。

2 Th17細胞的激活

2.1 誘導階段

研究表明，在轉化生長因子-β（TGF-β）和IL-6的共同作用下，原始小鼠T細胞可以轉化為TH17細胞。Mangan等研究首先證明了TGF-β是在Th17的分化中起關鍵作用的細胞因子，但是也有研究表明，TGF-β不能單獨誘導Th17細胞分化[7]。在T細胞受體（TCR）/共刺激信號（CD28）的刺激下，信號轉導及轉錄激活因子３（STAT3）與TGF-β和IL-6一起被激活，然后STAT3促使轉錄因子維甲酸相關孤核受體（ROR）γt的表達，該受體從而誘導細胞向Th17細胞亞群分化[9]。RORγt是協調原始T細胞向Th17細胞亞群轉化的關鍵轉錄因子，ROR可以在未成熟的CD4+T輔助細胞中誘導編碼IL-6和TGF-β表達所必需的IL-17和相關細胞因子IL-17F的基因的轉錄[10]。

2.2 擴增階段

幼稚CD4+T細胞通過TGF-β信號進行初始分化，可轉化為Th17細胞和外周調節性T（pTreg）細胞[9]，兩者在分化過程中相互制衡。當IL-6缺失的情況下，TGF-β和IL-21共同作用可以抑制小鼠特異性表達轉錄因子FoxP3的表達，使調節性T細胞（Treg）細胞分化減少。因為Th17細胞和擁有共同的前體細胞，所以Th17分化增加[7]。TGF-β和IL-21能夠獨特地促進人類原始CD4+T細胞分化為TH17細胞[11]。

2.3 維穩階段

只有在IL-6或IL-21存在的條件下，IL-23受體才能在CD4+細胞上表達，使得IL-23具有刺激Th17細胞持續分化的能力，可能還有刺激Th17細胞存活的能力[12]。

3 Th17細胞分泌的炎癥因子在嗜酸性CRSwNP進展中的作用

非嗜酸性CRSwNP主要表現為以Th1型優勢為主的免疫反應和中性粒細胞浸潤，嗜酸性CRSwNP則表現為Th17/Treg失衡為特點的Th2型免疫反應[13]。嗜酸性CRSwNP是一種慢性炎癥性疾病，組織病理學特征主要表現為嗜酸性粒細胞浸潤為主、中性粒細胞浸潤﹑上皮脫落﹑杯狀細胞增多﹑基膜增厚、鼻黏膜組織水腫[14]。在長期炎癥刺激與變態反應性因素同時作用下，鼻黏膜血管擴張、組織滲出增加、組織水腫和炎性細胞浸潤，最終形成鼻息肉。

3.1 Th17細胞與嗜酸性CRSwNP

Th17細胞連接適應性免疫和先天性免疫，并且在自身免疫性疾病、炎癥性疾病和過敏反應的發揮重要作用。IL-17是Th17細胞產生的最重要效應因子，其受體廣泛存在于體內。Th17細胞可分泌IL-17A/F、IL-6、IL-21、IL-22及腫瘤壞死因子（TNF）-α和單核細胞趨化蛋白（MCP）-1、2等[15]，這些細胞因子在嗜酸性CRSwNP的發生發展中起著重要作用。

胡玥等[6]利用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測并對比CRSwNP組鼻息肉組織及對照組下鼻甲黏膜組織兩者中IL-2、IL-35、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-4、IL-17的水平，采用Pearson相關性分析分析各指標之間的相關性。發現CRSwNP組鼻息肉組織中IL-2、IL-35水平均低于對照組，兩者與CRSwNP組鼻息肉的發生呈負相關，兩者水平降低表明Th2/Th17細胞促炎作用亢進，Treg細胞活性抑制。由此可看出Th2/Th17細胞的激活招募大量嗜酸性粒細胞在息肉組織中的聚集，導致炎癥細胞因子分泌增加，加重鼻竇黏膜炎癥反應，導致鼻竇組織炎性損傷和組織重塑，導致炎癥慢性遷延發展成息肉。

3.2 IL-17與嗜酸性CRSwNP

IL-17是由活化的CD4+Th17細胞分泌的具有較強作用的一種促炎因子，主要在自身免疫性疾病，誘導大規模組織炎癥、腫瘤和抗真菌、細菌反應中發揮作用[16]。

研究表明IL-17通過與上皮細胞、成纖維母細胞及內皮細胞等細胞表面的受體結合，通過激活核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）兩種途徑，促使上述細胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子從而調節鼻黏膜上皮細胞的Na+和CI-通道，引起鼻黏膜下水鈉潴留[17-18]，促使水腫形成且加重炎癥反應。另外IL-17主要參與Th17型反應，推動氣道炎癥的發展進程。IL-17A與IL-17F作用相類似[19]。

IL-17A在嗜酸性CRSwNP的發病及鼻息肉的形成中扮演著重要角色，即IL-17細胞增多可導致血清IL-17水平升高，激活Th2細胞，升高血清IgE特異性，使嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞在鼻黏膜組織中聚集，進而促進鼻黏膜重塑，進而影響鼻竇炎的發展及結局[20]。研究表明，CRSwNP中的局部炎癥環境和IL-17A的表達兩者相互影響[21]。研究發現IL-17在鼻息肉患者血清中水平較健康志愿者高，差異有統計學意義，證實IL-17在鼻息肉發病中起著一定作用[22]。

另一方面，IL-17A還可通過誘導中間介質IL-6、IL-8釋放，從而激活并募集中性粒細胞增在病變局部浸潤，在宿主抗細菌感染免疫應答中發揮重要作用[7]，此外，IL-17A還可以促進中性粒細胞相關趨化因子（如CXCL1、CXCL8、CXCL2）產生，使得中性粒細胞聚集并保留在鼻腔黏膜從而持續發揮作用。IL-17A還可促進血清淀粉樣蛋白A的產生，進而加快CRSwNP中的中性粒細胞向上皮細胞趨化[23]。

3.3 IL-6與嗜酸性CRSwNP

IL-6是介導炎癥反應的重要細胞因子之一，導致慢性鼻竇炎患者鼻息肉組織黏膜增厚，且促進組織炎性細胞浸潤、誘導細胞合成和分泌各種急性期反應蛋白，從而加重鼻腔黏膜炎性損傷[24]。Th17是一種致炎性CD4+T淋巴細胞，Treg是一種免疫抑制CD4+T淋巴細胞，兩者存在反方向作用，并且它們的平衡對于維持機體免疫功能有著重要作用[25]。單獨TGF-β能夠刺激轉錄因子FoxP3的表達，從而誘導Treg的分化，但是，當同時存在TGF-β和IL-6時，則抑制Treg的分化，而導致Th17的分化，促使Th17細胞亞群增多，使IL-17進一步分泌增加，在IL-17誘導下促炎因子IL-6增加，兩者相互影響，促使鼻竇黏膜炎性反應加重，可見Treg與Th17的分化中，IL-6在其中起關鍵作用[26]。

IL-6通過膜結合IL-6R的信號被稱為經典信號，這種信號傳導方式僅限于肝細胞、巨核細胞、中性粒細胞和某些T細胞亞群。通過sIL-6R傳遞IL-6信號被稱為IL-6反式信號，這種信號傳導方式存在于胚胎干細胞、人類原代平滑肌細胞和內皮細胞[27-28]。研究證明慢性炎癥和自身免疫疾病是由IL-6反式信號驅動。有研究認為IL-6反式信號很可能在細胞衰老過程中發揮重要作用，從而使IL-6的血清半衰期延長。Th17細胞的分化需要IL-6經典信號，但IL-6轉導也可以促進Th17細胞的分化，同時抑制Treg細胞的發育[28]。

糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）β亞型，是一種在先天性和獲得性免疫中發揮重要作用的炎性反應調節因子。GSK3β與IL-6的關系密切，Wang等[29]、Wegiel等[30]發現IL-6通過化療敏感性及磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）信號通路，選擇性激活GSK3β，從而擴大炎癥反應，同時激活的GSK3β可以誘導IL-6的增加。

3.4 IL-22與嗜酸性CRSwNP

IL-22是IL-10家族成員的一種，通過受體

IL-22 R促進屏障表面的抗菌免疫、炎癥和組織修復中發揮關鍵作用[31]。之前普遍認為IL-22主要由Th1細胞分泌，但是在后續研究發現在Th0產生的IL-22量最小，在Th1（110倍）和Th2（40倍）分化過程中，IL-22的表達增強，但在IL-17誘導條件下的激活導致IL-22產生較前者更多，并且Th17對于IL-22的表達影響最大[32]。故現在研究認為Th17是IL-22的主要分泌細胞。

IL-23在Th17分化過程中增強產生IL-22的細胞的增殖。IL-22直接作用于外周組織中的上皮細胞和一些成纖維細胞，并在體內誘導急性時相反應，并且IL-22與IL-17A或IL-17F協同作用，以增強與宿主防御相關的抗菌肽的表達[33]。Detwiller等[34]的研究表明CRSsNP組息肉組織IL-22受體的表達較CRSwNP組更高﹐而CRSwNP組與正常對照組的比較，IL-22受體的表達，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。Wang等[35]的研究結果也證明IL-22的表達在CRSwNP與正常對照組之間，差異無統計學意義（Pgt;0.05），但在CRSsNP中較CRSwNP組表達顯著上升。同時芳香烴受體（AhR）的表達亦為CRSsNP組高于CRSwNP組﹐并且AhR和IL-22的表達具有相關性。但最近的實驗發現鼻息肉組織中IL-22 mRNA表達水平顯著高于正常鼻黏膜組織[36]。

4 Th17/Treg與嗜酸性CRSwNP

誘導性CD4+ Foxp3+T細胞是一種調節性T細胞，主要是維持Th1/Th2平衡的一類成熟的T淋巴細胞亞群。FoxP3是Treg細胞重要的轉錄因子，在維持Treg細胞在外周免疫器官的活性起著重要作用[37]。TGF-β能夠刺激FoxP3的表達從而促進Treg的分化，TGF-β和IL-6共同作用，則抑制Treg細胞分化。研究通過比較鼻息肉組織與空白對照組和慢性鼻-鼻竇炎黏膜，發現鼻息肉患者T調節細胞功能缺失，證明Treg具有抑制Th2細胞分化，在鼻息肉形成過程中起到負調節的作用[38]。同時有研究也認為，CRSwNP存在免疫紊亂，具體表現Th17增多而Treg減少，導致以Th2為主的免疫反應，鼻黏膜免疫紊亂導致功能障礙，這是區別于其他亞型鼻竇炎的黏膜重塑特點[39]。

5 結語

綜上所述，嗜酸性CRSwNP以Th17/Treg失衡，明顯的Th2細胞免疫亢進伴嗜酸性粒細胞炎性浸潤為病理特點。Th17與嗜酸性CRSwNP的形成機制有著千絲萬縷的聯系，但是目前的研究還很少，還仍需要進一步探索。Th17細胞亞群，作為新發現的CD4+輔助細胞﹐完善了T細胞的分化途徑，是機體免疫學領域的重大突破，然而其在CRS中的具體作用機制尚不明確。

中醫將CRS歸屬于“鼻淵”范疇，對其認識可追溯到《內經》《素問·氣厥論篇》：“膽移熱于腦，則辛頞鼻淵，鼻淵者，濁涕下不止也”?！澳X”指鼻竇，鼻竇深入顱腦，故古人認為其病變在腦。“膽移熱于腦”指邪熱上犯鼻竇，腐蝕肌膜、蒸灼鼻竇[40]。目前主要認為外邪、濕熱、痰濁、瘀血與鼻淵的發病相關，內因主要在脾、肺、腎，內外因素相互影響，導致疾病纏綿難愈[41]。隨著對于CRS認識不斷深入，中醫藥對于CRS治療的手段也逐漸豐富，包括中藥、中藥鼻腔沖洗、針灸、推拿按摩等。三焦為氣機升降之樞紐，陳潮祖教授此理論，以開宣鼻竅，化氣行津為治法，以改善鼻竅津壅滯。本方由蒼耳子散和五菩散加減而成，在臨床治療在改善患者癥狀方面取得良好的效果。黃彥根據中醫五行相生理論及臟腑學說，應用“培土生金法”代表方劑參苓白術散治療鼻淵，研究結果表明試驗組有效率均高于對照組，說明其理論可改善術后癥狀，提高生活質量，加快術后鼻腔上皮化，緩解術后黏膜水腫[42]。以上方劑均在臨床治療中不同程度上減輕了患者的臨床癥狀，積極控制病情，提高生活質量，縮短了治療周期，減輕患者痛苦，顯示了中醫藥在疾病治療方面的優勢和不可缺少的重要地位。

隨著對Th17的不斷研究，及其分泌的IL-17、IL-6、IL-22等細胞因子的認識，從中找到關鍵細胞因子作為靶點，CRSwNP的防治將會更加精準有效，同時為更多的鼻部疾病提供新的臨床治療手段。近年來中醫治療方法越來越豐富，如何因人制宜，發展中醫個性化辨證防治，爭取讓病患在中西醫治療中獲得良好的療效，更好發揮中西醫結合治療的優越性，是臨床診斷和治療面臨的挑戰。

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（收稿日期：2023-06-12） （本文編輯：白雅茹）