沙庫巴曲纈沙坦聯合益氣養心湯治療老年射血分數降低性心力衰竭療效觀察

史朋曉,閆洪娟,宋媛媛,李 艷,馮麗莎

(邯鄲市第一醫院,河北 邯鄲 056002)

慢性心力衰竭是一種綜合因素引起的病程在3個月以上的心功能不全和復雜臨床綜合征,是心臟疾病發展的終末階段表現。隨著我國人口老齡化加劇,其發病率不斷增高,病死率居高不下[1]。根據左心室射血分數(LVEF)降低與否分可將慢性心力衰竭分為射血分數降低性心力衰竭(HFrEF)和射血分數保留性心力衰竭(HFpEF),相對HFpEF而言,HFrEF患者的心功能與預后更差[2]。臨床中多以醛固酮系統抑制劑、β受體拮抗劑、正性肌力藥治療HFrEF,其中以沙庫巴曲纈沙坦應用居多,其具有血管緊張素Ⅱ受體、腦啡肽酶雙重抑制作用,還具有心臟保護作用,但部分患者經治療后仍未達預期效果,治療方案仍需改進[3]。祖國醫學認為慢性心力衰竭歸屬于“心悸”“胸痹”范疇,為本虛標實之證,本虛以氣虛為主,標實以血瘀為主,以氣陰兩虛血瘀證常見[4]。益氣養心湯是益氣活血、通脈養心的經典方劑,用于治療慢性心力衰竭有良好療效[5]。目前將我國傳統醫學和西醫藥聯合應用治療心力衰竭是一個研究熱點,但益氣養心湯與沙庫巴曲纈沙坦聯合用于老年HFrEF患者的報道較少。鑒于此,本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦聯合益氣養心湯治療老年HFrEF的療效,以期為老年HFrEF患者治療提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中慢性心力衰竭的診斷標準,表現為呼吸困難、中心靜脈壓升高、水腫,經超聲心動圖確診為HFrEF(LVEF≤40%)。

1.1.2中醫診斷標準 符合《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[7]相關診斷標準,辨證為氣陰兩虛血瘀證,主癥為氣短/喘息、乏力、心悸;次癥為口渴/咽干、自汗/盜汗、手足心熱、面色紫暗;舌質暗紅/紫暗或有瘀斑,少苔/無苔/薄苔,脈細數無力/結代。具備主癥3項,或主癥2項、次癥2項,結合舌象、脈象即可診斷氣陰兩虛血瘀證。

1.2納入標準 ①符合西醫HFrEF的診斷標準和中醫氣陰兩虛血瘀證辨證;②患者性別不限,年齡61～77歲;③無心臟手術史,心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級;④參與本研究前3個月內未接受過其他中藥治療;⑤患者自愿簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①存在嚴重肝腎疾病者;②存在精神類疾病、免疫性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤者;③急性心肌梗死或不穩定型心絞痛患者;④對本研究藥物過敏者。

1.4剔除標準 ①治療期間出現嚴重不良事件,或因藥物不良反應而不能耐受研究藥物者;②中途因各種原因停藥或換藥以及堅持退出試驗者。

1.5一般資料 選取2020年12月—2022年12月邯鄲市第一醫院診治的110例老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者,按隨機數字表法為2組各55例。對照組男31例,女24例;年齡61～77(66.8±4.4)歲;體質指數18～25(20.81±1.31)kg/m2;病程2～5(3.11±0.23)年;心功能NYHA分級:Ⅱ級18例,Ⅲ級22例,Ⅳ級15例。聯合組男29例,女26例;年齡61～77(66.9±4.3)歲;體質指數18～25(20.76±1.35)kg/m2;病程2～5(3.14±0.26)年;心功能NYHA分級:Ⅱ級15例,Ⅲ級23例,Ⅳ級17例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經邯鄲市第一醫院倫理委員會批準(2023-L-021)。

1.6治療方法 2組患者均予飲食、休息運動鍛煉指導及常規β受體阻滯劑、利尿劑、正性肌力藥物治療,對照組在以上干預基礎上予以沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.,國藥準字HJ20170362,規格:以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg(沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)]口服,2次/d,每次25 mg,于早晚飯后服,服用14 d后根據耐受情況逐漸加至每次100 mg,連續服用4個月。聯合組在對照組治療基礎上予以益氣養心湯治療。組方:黃芪、黨參各30 g,附子、麥冬、五味子、白術、龍眼肉、肉桂、川芎、丹參、紅參各15 g,紅花、茯苓各10 g,甘草6 g;上述諸藥1劑/d,加水煎至300 mL,早晚溫服150 mL,共服用4個月。

1.7觀察指標

1.7.1臨床療效 根據《臨床疾病診斷療效判斷標準》[8]評估2組治療4個月后的臨床療效。顯效:臨床癥狀、體征消失,心功能NYHA分級Ⅰ級;有效:臨床癥狀、體征好轉,NYHA分級提高至Ⅱ級,未達Ⅰ級;無效:癥狀、體征、心功能無改善;總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.7.2中醫證候積分 按《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]對2組治療前和治療4個月后氣陰兩虛血瘀證進行評分。主癥氣短/喘息、乏力、心悸按無、輕、中、重計0,2,4,6分;次癥口渴/咽干、自汗/盜汗、手足心熱、面色紫暗按無、輕度、中度、重度計0,1,2,3分,舌質、舌苔、脈象根據無、有計0,1分。總分值越高提示癥狀越重。

1.7.3心功能 采用超聲心動圖檢查2組患者治療前和治療4個月后心排血量(CO)、LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)。

1.7.4血清指標 采集2組患者治療前和治療4個月后晨起空腹外周靜脈血,使用西門子Centaur XP化學發光免疫分析儀檢測N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、超敏C反應白蛋(hs-CRP)水平。

1.7.5安全性 觀察記錄2組不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 聯合組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組老年射血分數降低性心力衰竭患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后中醫證候積分比較 治療前,2組主癥、次癥積分比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后,2組中醫主癥、次癥積分明顯低于治療前(P均<0.05),且聯合組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組老年射血分數降低性心力衰竭患者治療前后中醫證候積分比較分)

2.32組治療前后心功能比較 治療前,2組CO、LVEF、LVEDD、LVESD比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后,2組CO、LVEF明顯高于治療前(P均<0.05),LVEDD、LVESD明顯低于治療前(P均<0.05),同時聯合組CO、LVEF明顯高于對照組(P均<0.05),LVEDD、LVESD明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組老年射血分數降低性心力衰竭患者治療前后心功能比較

2.42組治療前后血清指標比較 治療前,2組血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后,2組血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均明顯低于治療前(P均<0.05),且聯合組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組老年射血分數降低性心力衰竭患者治療前后血清指標比較

2.52組不良反應發生情況比較 對照組治療期間出現低血壓、頭暈各1例,頭痛和皮膚瘙癢各3例,不良反應總發生率為14.55%(8/55);聯合組發生頭痛、皮膚瘙癢各2例,頭暈、低血壓各1例,不良反應總發生率為10.91%(6/55);2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(2=0.327,P=0.567)。

3 討 論

慢性心力衰竭是心臟持續超負荷導致心肌受損、心功能下降的疾病,表現為呼吸困難、水腫、乏力等。該病屬于復雜臨床綜合征,是世界范圍內主要公共衛生問題,發病率與病死率均較高,多見于中老年人群。我國70歲以上人群慢性心力衰竭患病率>10%,其HFrEF約占80%[10-12]。2013ACCF/AHA心衰指南中推薦治療方案中β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等能抑制心室重構,改善預后,但老年HFrEF患者再次住院率和病死率仍處于高水平[13],該類患者的治療一直是臨床探討的熱點。沙庫巴曲纈沙坦是一種較新的抗心力衰竭藥物,含1∶1的沙庫巴曲和纈沙坦,可阻斷血管緊張素Ⅰ介導的心房纖維化傳導通路,抑制炎癥系統激活,改善心功能,能降低心力衰竭住院風險。沙庫巴曲屬腦啡肽酶抑制劑,具有排鈉利尿、擴血管、抑制心臟重塑作用,可改善心功能;纈沙坦可舒張血管,逆轉高血壓導致的左心室肥厚,改善心力衰竭遠期預后[14]。魏云杰等[15]研究顯示,經沙庫巴曲纈沙坦治療4個月后,老年HFrEF患者心腎功能均得到改善,且安全性高。

中醫將HFrEF歸屬于“心悸”“胸痹”“水腫”等范疇[16],“心悸”一詞首見《金匱要略》,《傷寒六書》曰:“曰心悸者,筑筑然動,怔忡不能自安者是也。其證有二,一者氣虛,一者停飲……”“胸痹”最早記載見于《內經》,《靈樞·五邪》篇指出“邪在心,則病心痛”。“水腫”病名出自《黃帝內經素問·水熱穴論》,又稱水氣,是以肌膚水腫為主要表現的疾病的統稱。《傷寒論》曰:“太陽病,發熱汗出,不惡寒,而胸中煩懣者,屬心胸中熱也,必便水者救之。”該病病位在心,本虛標實,虛實夾雜,病機可用“虛”“瘀”“水”概括,由于臟腑虛弱,氣血運行不暢,導致氣滯血瘀,辨證為氣陰兩虛兼血瘀,治療應當以益氣養陰、活血化瘀、溫經利水為主,而益氣養心湯恰有此效。益氣養心湯中黃芪補氣升陽,利水消腫;黨參健脾益肺,可提高免疫力,減輕炎癥反應[17];甘草益氣補中、緩和藥性,具有抗炎功效[18];白術、紅參為補虛藥,具有益氣健脾、止汗利水之效,《新修本草》記載白術“利小便”,白術含蒼術酮、蒼術內酯揮發油、雙白術內酯化合物、維生素A等物質,具有抗炎作用[19];紅參大補元氣、益氣攝血,現代藥理研究表明紅參具有抗氧化、強心、保護心肌的作用[20];川芎、丹參、紅花為活血化瘀藥,具有活血行氣、通經止痛之效,現代藥理研究表明,川芎含生物堿、內酯素、維生素A等,可降低心肌耗氧量,調節免疫[21];丹參含原兒茶醛、原兒茶酸、維生素E等,可抗心肌缺血;紅花含黃酮類、酚類成分,可抗心肌缺血;附子散寒止痛,可強心,擴張血管,保護心肌[22];麥冬潤肺養陰、清心除煩,可消水腫,具有保護心肌細胞作用[23];五味子益氣生津、寧心安神;龍眼肉安神定志、補氣養血;肉桂補火壯陽、散寒止痛;茯苓利水滲濕,健脾寧心安神,具有增加免疫力和抗炎作用[24];以上諸藥共用,可益氣養陰、生津養血、活血化瘀、利水滲濕、寧心安神。

本研究結果顯示,聯合組總有效率高于對照組,中醫證候積分低于對照組,表明沙庫巴曲纈沙坦聯合益氣養心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF療效更好,可明顯改善患者證候。聯合組患者心功能改善優于對照組,表明聯合益氣養心湯治療可顯著改善老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者的心功能。

NT-proBNP、sST2是目前公認的評價心力衰竭嚴重程度的指標,與遠期預后有關。sST2是IL-1受體家族一員,心臟負荷增加或心力衰竭時,血清中sST2可與IL-33結合,使心肌纖維化,致心功能障礙[25];hs-TnT是敏感反映心肌損傷程度的重要標志物,心肌細胞損傷時,hs-TnT釋放入血液,濃度升高,與LVEF呈負相關[26];有研究[27]發現,炎癥反應與慢性心力衰竭發生發展相關,hs-CRP是全身炎癥反應標志物,也是心血管事件危險最強有力的預測因子之一;吳立華等[28]研究顯示,HFrEF患者hs-CRP水平顯著升高。徐海燕等[29]研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦能降低NT-proBNP、sST2水平,抑制心肌纖維化和心室重構,縮小左心室容積,改善心功能;朱新華等[30]研究表明,沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低NT-proBNP、hs-CRP水平,改善老年心力衰竭患者心功能和炎癥反應。本研究結果顯示,治療后聯合組患者血清NT-ProBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均低于對照組,表明聯合益氣養心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者可更有效提高心功能,減輕炎癥反應。此外本研究結果還顯示,2組不良反應總發生率差異不明顯,表明聯合益氣養心湯治療不會增加不良反應,治療安全性良好。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦聯合益氣養心湯治療老年氣陰兩虛血瘀證HFrEF患者療效顯著,可明顯改善心功能,緩解中醫證候,減輕炎癥反應,效果優于單用西藥治療。但由于本研究樣本量相對較小,觀察時間較短,結論難免存在偏移,仍需擴大樣本量、延長觀察時間進一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。