銀杏葉提取物注射液聯合川芎嗪注射液在老年SNHL的應用研究

劉曉龍,梁 娟

(石嘴山市中醫醫院耳鼻喉科,寧夏 石嘴山 753000)

感音神經性耳聾 (SNHL)是指因聽覺感受器結構與功能損傷導致聲波感受障礙而引起的聽力不同程度損失[1],為耳科學難治性疾病,也是常見的一種致殘性疾病。據報道,全球永久性聽力喪失人口數目超過4億人,其中85%屬于SNHL[2]。目前SNHL的發病機制并不確切,治療手段有限,即便是應用助聽器或植入人工耳蝸亦不能完全有效,個體差異很大[3]。目前藥物治療SNHL主要采取營養神經藥物、糖皮質激素等藥物治療,療效一般,仍需積極尋找其它治療方法,以促進內耳感覺細胞的修復和再生,抑制內耳感覺細胞的凋亡[4]。銀杏葉提取物由1965年德國威瑪舒培博士藥廠率先研制出,具有抗氧化、清除自由基作、抗炎、改善血流動力學等作用,銀杏葉提取物注射液在多種疾病中得到廣泛應用,《銀杏葉提取物注射液臨床應用中國專家共識(2019)》及《突發性耳聾診斷和治療指南》推薦銀杏葉提取物注射液治療耳聾、耳鳴[5]。川芎嗪注射液具有抗炎、抗氧化活性,相對于銀杏葉提取物注射液,川芎嗪注射液對耳聾的作用并不明確。本研究推測川芎嗪注射液聯合銀杏葉提取物注射液治療SNHL可能發揮協同增效作用,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2021年10月～2022年09月120例老年SNHL患者,納入標準:①符合《感音神經性聾的診斷和防治》[6]相關診斷標準;②按《突發性聾診斷依據和療效分級》[7],屬于中度聾(41～55dB);③單耳發病;④無眩暈頭暈病史及前庭相關疾病史;⑤年齡≥65歲;⑥首次發病就診。排除標準:① 先天性耳聾及有耳聾家族史;②有梅尼埃病、蝸后占位病變;③傳導性耳聾等其他類型耳聾;④近期內使用過激素等特殊藥物;⑤合并嚴重心肝腎疾病及凝血-纖溶系統疾病等;⑥既往有耳鼻手術史。將患者隨機分為三組,各40例,觀察A組:男性22例,女性18例,年齡65～80歲,平均年齡(74.94±6.59)歲,臨床分型:低頻下降型18例,高頻下降型10例,平坦下降型12例;觀察B組:男性20例,女性20例,年齡67～82歲,平均年齡(73.97±6.48)歲,低頻下降型 12例,高頻下降型13例,平坦下降型15 例;對照組:男性19例,女性21例,年齡65～85歲,平均年齡(74.14±6.55)歲,低頻下降型13例,高頻下降型 13例,平坦下降型14例。三組患者一般資料無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準,患者知情同意。

1.2 方法

對照組采取西醫治療:口服甲鈷胺片(生產單位:華北制藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20031126,規格:0.5mg)0.5mg/次,3次/d;口服甲潑尼龍片(生產單位:Pfizer Italia Srl.,批準文號:國藥準字H20110064,規格:4mg)48mg/次,1次/d,連續用藥2周。觀察A組:在對照組基礎上,加銀杏葉提取物注射液(生產單位:悅康藥業集團股份有限公司,批準文號:國藥準字H20070226,規格:17.5mg)105mg與生理鹽水250mL混合后靜脈滴注,每日1次,連續用藥2周。觀察B組:在觀察A組基礎上,加川芎嗪注射液(生產單位:天津金耀氨基酸有限公司,批準文號:國藥準字H12020888,規格:40mg)40mg與生理鹽水250mL混合后靜脈滴注,每日1次,連續用藥2周。

1.3 觀察指標

分別在治療前及治療1周、2周進行純音聽閾檢查,使用丹麥 AD226 聽力測試儀測定0.5、1、2、4 kHz 共4 個頻段的純音聽閾值,計算聽閾平均值。評價臨床療效:按照《突發性聾診斷依據和療效分級》[7]:受損頻率聽閾恢復至正常,或達患病前水平或健耳水平為痊愈;受損頻率平均聽力提高>30dB為顯效;受損頻率平均聽力提高15～30dB為有效;未達到有效標準為無效。觀察治療期間不良反應。隨訪3個月,了解復發情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 純音聽閾比較

與治療前比較,三組治療1周、2周的純音聽閾均下降(P<0.05);與對照組比較,治療1周和2周觀察A組和B組純音聽閾均更低(P<0.05);與觀察A組比較,觀察B組治療1周的純音聽閾無統計學差異(P>0.05),治療2周純音聽閾均更低(P<0.05)。見表1。

表1 純音聽閾比較

2.2 臨床療效比較

與對照組比較,觀察A組和B組總有效率有所提高(P<0.05),觀察B組總有效率高于觀察A組,但比較無統計學差異(P>0.05),見表2。

表2 臨床療效比較[n(%)]

2.3 三組復發率比較

觀察A組復發2例,復發率為5.00%; 觀察B組復發3例,復發率為7.50%;對照組復發5例,復發率為12.50%,三組復發率比較無統計學差異(P>0.05)。

2.4 安全性分析

三組均未出現明顯不良反應。

3 討論

本結果顯示,治療1周及2周后,觀察A組純音聽閾低于對照組,總有效率達到87.50%,而對照組僅為67.50%,臨床療效較對照組有明顯提高。銀杏葉提取物注射液富含多種活性成分,其中以銀杏黃酮類化合物與銀杏內酯類化合物最為主要,可通過多種靶點治療SNHL,其中的可能機制如下:(1)改善內耳微循環障礙,保護螺旋器功能:“內耳微循環障礙學說”是SNHL發病機制中的重要組成部分。螺旋器的毛細胞與聽神經是SNHL發生病變的主要部位,研究發現,迷路動脈供血不足,內耳的毛細血管內膜上皮細胞缺血、缺氧可引起螺旋體功能受損[8]。動物實驗表明,銀杏葉提取物可改善水楊酸鈉誘導的豚鼠耳蝸血管中的血流,并對順鉑誘導的大鼠螺旋器的毛細胞完整性與內耳蝸電位發揮保護作用[9]。(2)抗炎、抗氧化:動物實驗發現,老年小鼠耳蝸活性氧增多,腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素(IL)-1β等炎癥因子水平升高[1]。銀杏葉提取物注射液可能通過調控Nrf2/HO-1信號通路減輕老年性聾大鼠耳蝸的氧化應激損傷[10],并對TNF-α、IL-1β等具有一定的抑制作用。基于這些機制,銀杏葉提取物注射液對SNHL展現出了確切效果,楊風波等[11]研究表明,銀杏葉提取物對不同聽力損失程度和不同臨床分型的突發性聾均有效,且療效與同樣具有改善內耳血流的前列地爾相似,而相對來說銀杏葉提取物更為安全,因而更受到推薦。SNHL的治愈具有相當難度,研究顯示,糖皮質激素對各型突發性聾均有效,且推薦聯合用藥[12]。本研究在糖皮質激素及神經營養藥物甲鈷胺治療的基礎上聯合銀杏葉提取物注射液,療效顯見,銀杏葉提取物的應用使更多SNHL患者獲益,痊愈+顯效率達到45%,無效率為12.5%,較單純糖皮質激素及甲鈷胺治療顯示出了明顯優勢。

川芎嗪注射液主要用于治療心腦血管疾病,對SNHL的應用價值尚不明確,本研究首次報道了川芎嗪注射液治療SNHL的效果。川芎為一味中藥材,中醫認為川芎具有良好的活血祛瘀功效,廣泛用于各種血瘀諸痛證。中醫認為耳聾的病因病機復雜,牽涉到五臟六腑及氣血陰陽,研究顯示,突發性耳聾患者大多具有甲皺微循環障礙,并提出血瘀是突發性耳聾的共同病機[13],這與當前醫學的“內耳微循環障礙學說”相一致,也為川芎在耳聾中的應用提供了理論基礎。搜索文獻可知,川芎是方藥治療耳聾的常用藥。動物實驗表明,川芎可減輕慶大霉素所致的耳毒性,其中的機制可能與提高耳蝸組織的超氧化物歧化酶活性,抑制脂質過氧化有關。川芎嗪是川芎的一類生物堿類成分,可在血管內皮細胞表面形成一層保護膜,從而減輕氧化應激反應造成的血管內皮損傷。此外還可能通過上調Gαs/cAMP/PKA通路活性發揮抗炎作用。基于這些證據,本研究將川芎嗪注射液用于SNHL的治療,結果顯示,與觀察A組比較,觀察B組治療1周的純音聽閾改善不明顯,治療2周純音聽閾降低,提示川芎嗪注射液在改善聽力方面發揮了一定的作用,與銀杏葉提取物注射液協同治療進一步降低純音聽閾。然而遺憾的是,觀察B組的總有效率為97.50%,雖然較觀察A組有一定提高,但兩組比較無統計學差異(P>0.05),川芎嗪注射液與銀杏葉提取物聯合治療并未使臨床療效疊加,提示川芎嗪注射液對SNHL的應用價值有限,但也不排除與樣本數偏少有關。

隨訪3個月,觀察A組復發率為5.00%,觀察B組為7.50%,對照組為12.50%,三組近期復發率無統計學差異(P>0.05),無論是單用銀杏葉提取物還是川芎嗪聯合銀杏葉提取物,均未能在降低復發率方面展現出優勢。在安全性方面,銀杏葉提取物和川芎嗪的安全性均較高,未引起明顯不良反應。

綜上所述,銀杏葉提取物注射液聯合川芎嗪注射液治療老年SNHL患者的效果較單用銀杏葉提取物在改善聽力方面有微弱優勢,川芎嗪注射液對感音神經性耳聾可能具有應用前景。