基于網狀Meta分析對8個經典名方治療不穩定型心絞痛的臨床療效評價

李 丹 吳 敏

(中國中醫科學院廣安門醫院,北京,100053)

缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease,IHD)是最常見的腦血管疾病(Cerebrovascular Disease,CVD),是目前主要的死亡原因,給患者帶來了沉重的經濟負擔和健康威脅[1]。不穩定型心絞痛(Unstable Angina Pectoris,UAP)是最常見和最典型的IHD之一,其病情進展迅速,容易發展為急性心肌梗死、心源性休克甚至猝死[2]。目前UAP的常規治療方法主要包括抗血小板、抗凝、血脂調節、改善心絞痛癥狀和抗心肌缺血。然而,由于抗血小板藥物的臨床耐藥性以及降脂藥物長期用藥造成的不良反應,常導致心絞痛癥狀反復發作甚至加重[3]。

鑒于目前UAP治療方案的個體療效差異較大,治療效果欠佳,有必要尋找更優的治療方案。中醫藥發展歷史悠久,一些經典方劑的應用在防治UAP方面有獨特的優勢。臨床應用于UAP的方劑眾多,目前尚缺乏系統的臨床療效評估,因此,有必要對不同的傳統經典方劑進行比較并選擇合適的中藥方劑個性化治療。既往研究中應用較為普遍的代表性經典名方血府逐瘀湯、補陽還五湯、四妙勇安湯、丹參飲、炙甘草湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯在UAP的治療中具有明確的療效。其中,血府逐瘀湯、補陽還五湯、四妙勇安湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯被用來治療不穩定型心絞痛屬實證者;炙甘草湯、補陽還五湯、枳實薤白桂枝湯可用于證屬虛證或虛實夾雜者。

網狀Meta是由LUMLEY[5]于2002年提出,通過對多種干預措施的治療效果進行綜合評估排序,為臨床用藥提供參考和依據。為了明確不同方劑之間的療效,便于臨床中更好地選擇和應用,本文采用網狀Meta分析全面比較各經典名方治療UAP的臨床療效并評估證候因素對研究結果的影響,以期指導臨床上對于不同治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用主題詞和(或)檢索式檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD),檢索詞主要為：不穩定心絞痛,不穩定性心絞痛,不穩定型心絞痛,血府逐瘀湯,補陽還五湯,四妙勇安湯,丹參飲,炙甘草湯,枳實薤白桂枝湯,瓜蔞薤白半夏湯,化痰祛瘀通脈湯,檢索時間限定為各數據庫建庫至2022年6月20日。中文檢索以“中藥”“湯”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”等為關鍵詞。英文檢索以“angina”“angina pectoris”“coronary heart disease”“decoction”“traditional Chinse medicine”“TCM”“Chinese herbs”等進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象 臨床上明確診斷為UAP的患者,年齡、性別不限。

1.2.2 研究類 關于8個經典名方與西醫常規治療UAP的臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),語種限中文,盲法暫未限定。

1.2.3 干預措施 對照組給予上述指南中推薦的常規西藥,如抗血小板藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥物等以調節血脂、控制血壓和改善心絞痛癥狀;觀察組在對照組基礎上加用一種中醫經典名方。經典名方藥物劑量及西醫常規治療藥物不限,各干預措施療程不限。

1.2.4 質量評價標準 參照Cochrane系統評價手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對文獻進行偏倚風險的評估,內容包括：1)隨機分配方式;2)分配方式隱藏;3)對實施干預的研究者及研究對象實施盲法;4)對結果評價施行盲法;5)結果數據的完整性;6)選擇性的研究報告結果;7)其他偏倚風險。每項以“low risk”“unclear risk”“high risk”進行評價。

1.3 排除標準 冠心病心絞痛伴其他嚴重疾病;行經皮冠脈介入手術或者冠狀動脈旁路移植術(Coronary Artery Bypass Grafting,CABG)的研究;數據資料報告不全、重復發表的文獻。

1.4 診斷標準 1)疾病的診斷標準符合1979年世界衛生組織制定的“缺血性心臟病的命名和診斷標準”;符合中華醫學會心血管病學分會制定的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]及《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[7]的臨床診斷標準。2)中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》的不穩定型心絞痛患者。3)心絞痛療效評定標準。顯效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少>80%。有效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少50%～80%。無效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少均<50%,或心絞痛發作次數增多、程度加重、時長增加,硝酸甘油用量增加。4)心電圖改善評定標準。顯效：靜息下心電圖ST段或T波倒置恢復到正常心電圖。有效：倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立,或降低的ST段恢復到0.05～0.10 mV。但未達到正常范圍。無效：靜息心電圖變化不大或未達到治療前后的上述指標,或ST段和T波情況變差。5)不良反應：主要包括心血管不良事件(包括因UAP再次入院、急性心肌梗死、血運重建、心力衰竭、心源性休克及心源性死亡等)、頭痛、腹脹、惡心嘔吐、發熱、出血、皮膚瘀斑、頭暈心悸、出汗、困倦嗜睡、乏力等。

1.5 資料提取 根據研究目的、納入和排除標準,所有研究評價人員互相獨立篩選文獻并提取數據資料,2名研究者獨立評估個別研究的偏倚風險。使用Excel軟件對文章進行信息提取,提取信息包括第一作者、發表年份、樣本量和患者特征、干預措施和結果。對提取的文獻資料進行交叉核對,提取過程中存在任何差異或出現意見分歧則引入第3位評價者進行協商解決。

1.6 統計分析 UAP總有效率及虛實證候為二分類數據,采用計數資料選用比值比(Odds Ratio,OR)作為效應量,各研究資料效應量95%置信區間(Confidence Interval,CI)表示。通過Stata16.0繪制網狀結構圖,連線越粗,表示對應的2個干預措施比較的RCT的數目越多,圓點越大,表示該干預措施的樣本量越大。使用節點分裂模型和不一致因子判斷網狀Meta分析的異質性和不一致性。通過計算每種方法的累計排序概率圖下面積(Surface Under the Cumulative Ranking,SUCRA)來估計治療的總體排名。根據累計曲線下面積的大小進行干預措施優劣的排序[8]。繪制所有干預措施的等級圖(Rankograms),判斷各治療措施的療效排序的可能性大小。完成比較-校正漏斗圖的繪制,同時以此對納入文獻有小樣本效應與否展開評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索1 501篇文獻,按照納入及排除標準同時排除重復文獻,閱讀各文獻的題目、摘要逐個篩選,最終納入60篇,均為中文文獻,文獻納入流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 研究所納入的RCT研究共計60項,其中,血府逐瘀湯21項[9-29]、補陽還五湯8項[30-37]、四妙勇安湯1項[38]、丹參飲2項[40-41]、炙甘草湯2項[42-43]、枳實薤白桂枝湯7項[44-50]、瓜蔞薤白半夏湯9項[51-59]、化痰祛瘀通脈湯10項[60-69];所涉及不穩定型心絞痛患者共5 088例,觀察組2 510例,對照組2 578例。其中提及UAP屬實證的有41篇,所涉及患者總數是3 432例,包含觀察組1 716例,對照組1 716例;提及UAP屬虛證或虛實夾雜證有13篇,所涉及患者總數1 130例,包含對照組792例,觀察組338例。共納入了7個結局指標,其中,全部研究均報道了治療有效率,59項研究報道了證型情況[9-39,42-69],22項報道了心電圖情況[14,16-17,25-26,32-36,39-40,42,44,46,48-49,53,55,57-59],13項報道了hs-CRP情況[12,22-23,31-32,34,39,45-46,48,62,65-66],5項報道了不良反應情況[10,52-53,57,66]。

2.3 納入研究質量評價 本研究納入的各研究對照組均以西醫常規(包括抗凝、抗聚、調脂等)治療作為干預措施,各觀察組在西醫常規治療的基礎上聯合8種不同的中醫經典名方。各研究均報道治療的總有效率,5項研究報道了心血管事件等不良反應情況[10,52-53,57,66]。1項研究采用投擲硬幣法[62],16項研究采用“隨機數字表”[11,14,16,22-23,29-31,33,38,44,46-,48,55,66],其余研究均未提及隨機方法。按照Jadad量表,3項研究得5分[44,46,66],為高質量文獻。得0分的有2個[24,41],得2分的有2個[11,47],其余文獻均得1分,均為低質量文獻。納入文獻特征及偏倚風險評估情況具體見表1,圖2。

表1 納入文獻基本特征

圖2 納入文獻偏倚風險評估

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 證據網絡 118項研究均報道了心絞痛療效的總有效率,均為雙臂研究。共涉及9種干預措施,包括單純西醫常規,血府逐瘀湯+西醫常規,補陽還五湯+西醫常規,四妙勇安湯+西醫常規,丹參飲+西醫常規,炙甘草湯+西醫常規,枳實薤白桂枝湯+西醫常規,瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規,化痰祛瘀通脈湯+西醫常規。總有效率網絡圖中,血府逐瘀湯+西醫常規,瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規和化痰祛瘀通脈湯+西醫常規觀察組之間的連線較粗,說明這幾組干預措施之間對比的研究數量較多。在UAP屬實證的研究中,血府逐瘀湯+西醫常規對比的研究數量較多;而在UAP屬虛證或虛實夾雜的研究中,以補陽還五湯+西醫常規相關對比的研究數量較多。心電圖方面,血府逐瘀湯+西醫常規,補陽還五湯+西醫常規和瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規相關對比的研究數量較多。hs-CRP方面,血府逐瘀湯+西醫常規,枳實薤白桂枝湯+西醫常規和化痰祛瘀通脈湯+西醫常規觀察組之間相關對比的研究數量較多。見圖3。

圖3 各干預措有效率,實證,虛證(虛實夾雜),ECG,治療后hs-CRP有效率的網狀結構

2.4.2 小樣本效應評估 各項研究的散點多集中于上部,個別位于底部及外部,提示存在小樣本的影響,但發表偏倚較小。見圖4。

圖4 各干預措有效率,實證,虛證(虛實夾雜),ECG,治療后hs-CRP有效率比較-矯正漏斗圖

2.4.3 總有效率Meta分析結果 對118項研究的有效率進行分析,包括8種不同的經典名方聯合西醫常規治療及單純西醫常規治療。結合OR及95%CI,網狀Meta分析結果顯示,與單純西醫常規治療比較,血府逐瘀湯、補陽還五湯、四妙勇安湯、丹參飲、炙甘草湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯聯合西醫常規治療差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。此外,根據曲線下面積累計曲線下面積及平均排序概率的排序結果可知,枳實薤白桂枝湯+西醫常規觀察組曲線下面積最大、療效最佳。其中,枳實薤白桂枝湯+西醫常規(79.4%)>四妙勇安湯+西醫常規(73.4%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規(71.4%)>補陽還五湯+西醫常規(61.9%)>血府逐瘀湯+西醫常規(59.2%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規(57.8%)>丹參飲+西醫常規(24.1%)>炙甘草湯+西醫常規(22.9%)。見表3,圖5。

表2 總有效率Meta分析結果

表3 8個經典名方干預UAP有效率的網狀Meta分析結果排序

圖5 9種干預措施有效率的累計曲線下面積療效排序

2.4.4 UAP實證總有效率Meta分析結果 對92項明確納入病例證型的研究進行整理,并篩選出其中屬于實證的研究進行總有效率分析,其中,屬實證的證型主要包括：心血瘀阻、痰瘀互結、痰濁閉阻,涉及4種經典名方聯合西醫常規治療的干預措施。四妙勇安湯+西醫常規、化痰祛瘀通脈湯+西醫常規、血府逐瘀湯+西醫常規和瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規觀察組均優于西醫常規觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。另外,四妙勇安湯+西醫常規觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,四妙勇安湯+西醫常規(74.2%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規(70.0%)>血府逐瘀湯+西醫常規(53.6%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規(52.1%)>西醫常規(0.0%)。見表5,圖6。

表4 UAP實證總有效率Meta分析結果

表5 UAP實證總有效率網狀Meta分析結果排序

圖6 UAP實證總有效率的累計曲線下面積療效排序

2.4.5 UAP屬虛證或虛實夾雜總有效率Meta分析結果 對明確納入病例證型的研究中屬于實證的進行有效率分析,其中屬虛證或虛實夾雜的證型主要包括：氣虛血瘀、陽虛氣結、氣陰兩虛,補陽還五湯+西醫常規、枳實薤白桂枝湯+西醫常規、炙甘草湯+西醫常規觀察組均優于西醫常規觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。另外,補陽還五湯+西醫常規觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,補陽還五湯+西醫常規(82.0%)>枳實薤白桂枝湯+西醫常規(76.1%)>炙甘草湯+西醫常規(41.8%)>西醫常規(0.0%)。見表7,圖7。

表6 UAP虛證(虛實夾雜)總有效率Meta分析結果

表7 UAP虛證(虛實夾雜)總有效率網狀Meta分析結果排序

圖7 UAP虛證(虛實夾雜)總有效率的累計曲線下面積療效排序

2.4.6 UAP治療后心電圖總有效率Meta分析結果 納入39項明確報道了心電圖有效率的研究進行分析,8個經典名方均優于單純西醫常規觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表8。另外,四妙勇安湯+西醫常規觀察組的曲線下面積最大,療效

表8 UAP心電圖總有效率Meta分析結果

最佳。其中,補陽還五湯+西醫常規觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,四妙勇安湯+西醫常規(76.2%)>補陽還五湯+西醫常規(72.1%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規(65.5%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規(64.7%)>炙甘草湯+西醫常規(56.8%)>枳實薤白桂枝湯+西醫常規(49.7%)>血府逐瘀湯+西醫常規(32.6%)>丹參飲+西醫常規(29.9%)>西醫常規治療(2.3%)。見表9,圖8。

表9 UAP心電圖總有效率網狀Meta分析結果排序

圖8 UAP心電圖總有效率的累計曲線下面積療效排序

2.4.7 UAP治療后hs-CRP總有效率Meta分析結果 納入26項明確報道了治療后hs-CRP變化情況的研究進行分析,結果顯示,枳實薤白桂枝湯+西醫常規、化痰祛瘀通脈湯+西醫常規、補陽還五湯+西醫常規、血府逐瘀湯+西醫常規、瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規和四妙勇安湯+西醫常規觀察組優于單純西醫常規觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表10。Hs-CRP變化情況的兩兩比較見圖9。另外,枳實薤白桂枝湯+西醫常規觀察組的曲線下面積最大,即療效最佳。其中,枳實薤白桂枝湯+西醫常規(81.0%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規(78.8%)>補陽還五湯+西醫常規(64.6%)>血府逐瘀湯+西醫常規(51.4%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規(48.7%)>四妙勇安湯+西醫常規(16.7%)>西醫常規治療(8.7%)見表11,圖10。

表10 6個經典名方干預UAP患者hs-CRP Meta分析結果

表11 7個經典名方干預UAP患者hs-CRP網狀Meta分析結果排序

圖9 6種經典名方改善hs-CRP網狀Meta森林圖

圖10 hs-CRP的累計曲線下面積療效排序

2.5 安全性分析 對納入研究進行分析,其中5項報道了不良反應事件。其中,1項RCT無不良反應;4項RCT列出具體不良反應事件。經典名方聯合西醫常規觀察組(血府逐瘀湯+西醫常規、瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規和祛瘀化痰通脈湯+西醫常規)共納入456例患者,其中,血府逐瘀湯+西醫常規觀察組納入64例患者,心血管不良事件(包括急性心肌梗死、血運重建、心力衰竭、心源性休克及心源性死亡等)共2例,不良反應發生率為0.85%;瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規觀察組納入140例患者,頭痛3例,腹脹惡心嘔吐6例,眩暈心悸2例,乏力1例,無發熱、出血及心血管不良事件;化痰祛瘀通脈湯+西醫常規觀察組納入30例患者,無任何不良反應。單純常規西醫觀察組共納入222例患者,其中,2項研究無不良反應事件發生,其余研究中,出血2例,皮膚瘀斑3例,發熱4例,惡心嘔吐3例,出汗4例,頭痛6例,乏力2例,困倦嗜睡7例,心血管不良事件發生率為3.60%。

3 討論

UAP是以心絞痛癥狀進行性加重為臨床特點的一類急性冠脈綜合征。UAP病情較為復雜兇險,盡管使用常規藥物治療和(或)血運重建治療,許多患者的心絞痛癥狀仍存在。在CABG或經皮冠狀動脈介入治療1年后,25%～60%的患者仍需要繼續接受治療[70]。西藥常規抗血小板、抗凝、調脂等治療存在出血反應及不良反應,故本研究旨在探求更有效的方案。目前,中醫藥發展迅猛,臨床上經常采用經典中藥方劑治療UAP,但由于缺乏系統的評價分析,尚未形成規范的辨證及治療方案。本研究選取應用較為廣泛且具代表性的8個經典名方展開評價分析。在此基礎上,將納入的研究分為實證和虛證(虛實夾雜)兩大類證型進一步比較、分析,有助于臨床中辨證論治的運用和個性化治療方案的制定。

本研究對8種經典名方聯合西醫常規治療干預UAP的RCT研究進行了網狀Meta分析。主要結果顯示,1)在心絞痛療效方面,未考慮證型因素的情況下,8種中醫經典名方聯合西醫常規治療均可明顯改善心絞痛癥狀,差異有統計學意義(P<0.05)。組間療效比較提示,枳實薤白桂枝湯+西醫常規>四妙勇安湯+西醫常規>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規>補陽還五湯+西醫常規>血府逐瘀湯+西醫常規>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規>丹參飲+西醫常規>炙甘草湯+西醫常規>單純西醫常規治療,且組間差異有統計學意義(P<0.05)。2)將納入研究進行證型分組后,UAP實證中(包括痰濁瘀阻證、心血瘀阻證、熱毒血瘀證),四妙勇安湯+西醫常規治療最佳,且與西醫常規觀察組比較,化痰祛瘀通脈湯+西醫常規、血府逐瘀湯+西醫常規和瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規治療更有效,組間差異有統計學意義(P<0.05)。UAP虛證(虛實夾雜)中(包括氣陰兩虛、氣虛血瘀、陽虛氣結),補陽還五湯+西醫常規治療最佳,且枳實薤白桂枝湯+西醫常規、炙甘草湯+西醫常規治療較單純西醫治療更有效,各組間差異有統計學意義(P<0.05)。3)在心電圖改善方面,8種中醫經典名方聯合西醫常規治療均可明顯減輕心絞痛癥狀,差異有統計學意義(P<0.05)。組間療效比較提示,四妙勇安湯+西醫常規>補陽還五湯+西醫常規>化痰祛瘀通脈湯+西醫常規>瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規>炙甘草湯+西醫常規>枳實薤白桂枝湯+西醫常規>血府逐瘀湯+西醫常規>丹參飲+西醫常規>單純西醫常規治療,且組間差異有統計學意義(P<0.05)。4)在降低hs-CRP改善炎癥反應方面,與西醫常規治療比較,枳實薤白桂枝湯+西醫常規、化痰祛瘀通脈湯+西醫常規、補陽還五湯+西醫常規、血府逐瘀湯+西醫常規、瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規和四妙勇安湯+西醫常規觀察組療效優,差異有統計學意義(P<0.05)。其中,枳實薤白桂枝湯+西醫常規治療療效最優。5)在安全性評價方面,對于心血管不良事件評估的結果提示,瓜蔞薤白半夏湯+西醫常規未發生心血管不良事件,其次為化痰祛瘀通脈湯+西醫常規治療,單純西醫常規治療心血管不良事件發生率最高,其余觀察組的心血管不良事件由于文獻未提及暫未納入,這表明中醫經典名方聯合西醫常規治療可有效地減少心血管不良事件的發生率。

UAP歸屬于中醫“胸痹”“心痛”范疇,其病因病機可歸為虛實兩方面。《金匱要略》中明確提出胸痹心痛總屬陽微陰弦,即病機為本虛標實。本虛多指氣血陰陽虛損,標實責之于痰飲、瘀血等病理產物的蓄積。陽虛是由體內多個臟腑共同作用的結果,病位主要在心,與脾、腎等其他臟腑相關。而心陽虛則推動血液運行之力不足而停滯,導致痰飲、血瘀等病理產物的形成,繼而出現胸痹、心痛癥狀。目前,各研究中關于UAP患者的辨證分型分布包括心血瘀阻、氣滯心胸、痰濁閉阻、氣陰兩虛等,總體可以主要歸結為實證和虛實夾雜,由于病情以及正邪交爭的不同階段,決定了病情表現以實證或者虛證(虛實夾雜)為主。本研究中,血府逐瘀湯聯合西醫常規治療相關的文章最多,但經分析后,總有效率及治療后的hs-CRP變化方面,枳實薤白桂枝湯聯合西醫常規治療療效最優;根據虛實證候分類后,療效較優的方劑分別為四妙勇安湯和補陽還五湯。枳實薤白桂枝湯出自《金匱要略》,多用于治療胸痹,方中瓜蔞化痰除痹為君;桂枝溫陽散寒,薤白溫陽散寒,寬胸開痹,均加強了瓜蔞寬胸開痹功效;枳實行氣化痰;制半夏燥濕化痰,散結消腫,上述藥物合為臣藥;丹參活血化瘀,葛根解肌散寒合為佐藥;炙甘草調和諸藥。四妙勇安湯具有活血止痛、清熱解毒之效。方中金銀花清、玄參共奏清熱瀉火解毒之效,當歸活血化瘀,甘草增加清熱之力。“補陽還五湯”本為治療“中風”的代表方,具有益氣活血、通脈止痛之效,現已廣泛用于UAP的治療。方中重用生黃芪,目的在于大補元氣使得氣血運行通暢。當歸尾活血、行血又能補血為臣;紅花、桃仁、川芎、赤芍輔助活血化瘀;地龍通經活絡為佐。

UAP病機復雜,病理機制主要包括冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、不完全閉塞血栓形成、冠狀動脈痙攣,當出現炎癥介質、血管內皮功能損傷等因素時,可引起斑塊破裂,血栓脫落。網絡藥理學挖掘提示,枳實薤白桂枝湯的核心化合物具有抗炎作用,這種抗炎作用的發揮可能與過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferators-activated Receptor-γ,PPARγ)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Activated Protein Kinase,AMPK)及磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)/蛋白激酶(Bprotein Kinase B,AKT)信號通路相關[71]。分子網絡模型預測提示枳實薤白桂枝湯的靶點可覆蓋冠心病相關的基因[72]。動物實驗結果表明,四妙勇安湯可能通過調節Dll4/Notch1/Hey1/VEGF信號通路顯著降低ApoE-/-小鼠主動脈的斑塊面積,降低內膜中層厚度,改善動脈粥樣硬化[73]。另外,有研究表明,四妙勇安湯通過抑制單核細胞和巨噬細胞的分化和募集,促進調節性T細胞的分化和募集,減少炎癥介質的分泌改善動脈粥樣硬化的程度[74]。此外,四妙勇安湯還可以改善缺血組織灌注情況[75]。代謝組學研究表明,四妙勇安湯可能通過調節丙酮酸、牛磺酸和亞牛磺酸代謝途徑發揮其抗氧化和抗炎活性,進而廣泛應用于心血管疾病[76]。體內實驗研究表明,補陽還五湯可以劑量依賴性地降低動脈粥樣硬化大鼠的血脂水平和組織氧化應激水平,改善動脈內膜形態,抑制炎癥細胞因子并阻斷NF-кB信號通路[77]。另外,有研究通過質譜檢測并結合體外抗血小板聚集實驗發現,補陽還五湯的活性化合物成分具有抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集作用,證明補陽還五湯具有較好的抗血栓作用[78]。

另外,現代藥理研究提示上述經典名方中重要組成中藥在冠心病的治療方面發揮重要作用。如薤白、瓜蔞配伍達通陽化痰之效,可通過降低主動脈平滑肌細胞內ɑ平滑肌肌動蛋白水平,抑制平滑肌細胞增殖,減少斑塊形成。目前臨床多用于治療證屬痰濁瘀阻者[79]。四妙勇安湯具有減輕炎癥反應、抗血栓、穩斑等作用[80]。體內研究證明,綠原酸作為金銀花的主要成分可抑制內皮細胞中的瞬時受體電位(Transient Receptor Potential Canonical1,TRPC1)的表達抑制Ca2+內流和活性氧的產生保護內皮[81]。玄參環烯醚萜類可作用于核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)信號通路,降低炎癥介質的表達和釋放而發揮抗炎作用[82]。此外,體內研究證明環烯醚萜苷和苯丙烷苷具有調節免疫和抗氧化作用,這可能是玄參發揮其滋陰作用的主要機制。當歸、川芎通過抑制斑塊內CD147基因表達改善動脈粥樣硬化小鼠主動脈斑塊面積[83]。黃芪的有效成分黃芪總皂苷主要通過調節細胞內Ca2+穩態、抗氧化應激和抗炎途徑對缺血/再灌注引起的心肌損傷具有預防作用[84];當歸可能通過下調miR-22的表達,激活PI3K/AKT和JAK1/STAT2通路減輕缺氧誘導的H9C2細胞損傷[85],說明具有減輕心肌細胞的耗氧量的作用[86]。桃仁具可以降低血液黏度,與紅花配伍增強減少血栓形成的作用,此外,紅花還可以降低血清膽固醇水平[87]。

本研究存在一定的不足和局限,主要表現為1)納入的原始研究多為中文文獻且未使用盲法,部分研究對隨機方法、病例脫落的描述不清晰,可能存在選擇偏倚;2)由于納入文獻內容限制,部分研究未納入中醫證型,且中醫證候以實證和虛證(虛實夾雜)分類較為籠統;3)安全性分析方面,部分研究未具體列舉不良事件;4)評價心絞痛的結局指標集中于癥狀的改善,評估的主觀性較強;5)未對經典名方的劑量及加減應用嚴格限定造成的療效差異。

綜上所述,本研究以總有效率、心電圖改善、hs-CRP為主要結局指標,對經典名方治療不穩定型心絞痛進行網狀Meta分析,具有一定的參考價值。但原始研究的方法學質量較低,建議在心絞痛的研究中使用規范的客觀性結局指標,并開展設計嚴謹的高質量研究,為傳統經典方劑的廣泛應用提供更為科學可靠的依據。

利益沖突聲明：無。