神經影像學技術在癲癇診治中的應用進展

徐 波,馮紅選,王媚瑕,朱 浩,侯曉夏,程慶璋

(南京醫科大學附屬蘇州醫院 神經內科,江蘇 蘇州215002)

癲癇是神經系統的一種常見疾病,全世界范圍內患病率為0.8%～1.2%,其中耐藥性癲癇病例約占所有癲癇患者的20%～40%[1]。對于耐藥性癲癇,手術可能是唯一治愈的方法,但是有部分不適合手術治療的患者是癲癇診治的難點,如全面發作、定位不明確的患者。近年來,多模態神經影像學的發展有助于臨床醫生更好地認識致癇灶及致癇網絡,從而制定個體化治療方案。本文針對目前臨床上最常應用的非侵入性神經影像技術包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正電子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)、單光子發射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography,SPECT) 和腦磁圖(magnetoencephalogram,MEG)等成像技術在癲癇方面的應用及研究進展進行綜述。

1 MRI與癲癇

MRI是輔助診斷癲癇、難治性癲癇患者術前評估中的一項重要檢查工具。除了臨床最常用的成像方法包括T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)等序列外,近年來一些功能MRI序列的研究與發展提供了對癲癇作為一種網絡障礙疾病的新的理解,包括彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、血氧水平依賴性的功能磁共振(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD)、動脈自旋標記磁共振 (arterial spin labeling,ASL)等。臨床醫生通過將結構和功能MRI與癲癇患者的臨床癥狀、腦電圖結合分析,以更好地識別致癇灶及致癇網絡。

1.1 DTI

DTI是臨床最常用的另一種DWI衍生技術。DTI用多個參數從三維立體空間定量地分析水分子的擴散運動及相關性,這些參數對潛在的結構變化敏感,包括各向異性分數(fractional anisotropy,FA)、平均彌散(Mean Diffusion,MD)、軸向彌散(Axial Diffusion,AD)以及徑向彌散(Radial Diffusion,RD)[2]。MCDONALD等[3]對26例顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)患者和35名對照組進行了結構MRI和DTI序列檢查,發現TLE患者回憶受損與顳葉投射的多個纖維束的MD增加有關,這說明DTI和結構MRI序列存在互補。聯合DTI序列對腦白質結構中更細微的異常進行評估,為癲癇患者腦網絡的探索提供了新的線索。有研究基于DTI數據分析發現,癲癇患者在額葉、顳葉和默認模式網絡的特定區域顯示出較少的纖維邊緣數量,這進一步支持了癲癇患者腦網絡損傷的觀點[4]。隨著技術的發展,近幾年新興的后處理方法利用更豐富的數據采集彌散序列用于探測神經系統的復雜微觀結構和白質纖維束的結構,即高分辨率彌散成像(high angular diffusion magnetic imaging,HARDI)[5]。目前研究微觀結構的擴散模型也在向高階復雜化方向發展,包括擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、神經突離散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)等。DKI表征彌散偏離高斯分布的程度,并給出了潛在組織復雜性的概念,相對DTI更敏感。NODDI模型可以確定細胞內體積分數和離散程度,在定位局灶性癲癇方面有較大的潛力[6]。有研究通過DKI檢測TLE患者顳極及顳極皮層內的微觀結構異常,從不同深度白質對DKI進行了采樣,發現DKI有可能檢測到TLE患者顳極皮層內的細微微觀結構變化。這些發現可能有助于了解海馬外區域及TLE發作產生的顳極作用,并為手術計劃提供信息,從而獲得更好的癲癇控制結果[7]。ZEICU C等[8]運用NODDI測定確定了杏仁核體積和結構變化,發現伴有意識障礙的局灶性癲癇患者雙側杏仁核體積顯著增加并且結構紊亂。杏仁核介導的不適當的心肺模式與癲癇患者的猝死密切相關,因此運用NODDI測定杏仁核體積和結構變化有助于識別有風險的癲癇個體。

1.2 BOLD

近年來BOLD廣泛用于癲癇相關研究,其成像原理依賴于神經活動期間瞬時增加的相對更大的區域血流量(regional cerebral blood flow,rCBF),導致由任務激活的大腦區域中的含氧血液水平增加[9]。局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是兒童耐藥性癲癇的常見原因。通過檢測FCD患者手術待切除區域內BOLD指標的變化,并使用側向指數定量分析得出高區域均勻性與結構異?；虻痛x區域間存在良好的空間相關性,可用于臨床實踐和癲癇手術篩查[10]。基于BOLD研究的癲癇患者局部效率的曲線下面積顯著降低,默認模式網絡、額頂網絡、背側注意網絡、感覺運動網絡和聽覺網絡的功能連通性增強,提示功能連接異常可能與癲癇患者的腦效率降低有關,也可能提示是疾病早期對腦功能的代償反應[11]。在癲癇的臨床診治中經常會使用鎮靜劑,但對于鎮靜和非鎮靜治療腦功能變化的研究尚有限。HASSANZADEH等[12]回顧性分析了 2014 年至 2022 年在波士頓兒童醫院接受術前BOLD 檢查的局灶性癲癇患者,發現鎮靜劑會改變小兒癲癇患者的語言激活模式并差異性抑制某些網絡。HUANG Y等[13]分析了 16 名耐藥性癲癇患者的顱內立體定向腦電圖和BOLD數據,發現 BOLD信號反映神經活動的同步性并受到潛在結構連接的制約,為信號同步的起源開辟了一條新思路。最新研究顯示屏氣觸發的 BOLD可通過可視化血管舒張刺激后局灶性受損血流增加來突出區域網絡功能障礙,這種區域功能障礙可能與致癲癇區有關。BOβELMANN CM等[14]分析了 16 名健康志愿者的屏氣功能磁共振(breath-hold functional magnetic resonance imaging,BH-fMRI),觀察到2/3病例中 BH-fMRI 上的局部網絡功能障礙與臨床假說完全或部分一致,說明BH-fMRI計算癲癇患者腦血管反應性是可行且安全的。因此,BH-fMRI是癲癇術前評估的一種潛在方式,需要進一步的研究來確定其臨床效用。

1.3 ASL

ASL是一種無創評估腦血流的磁共振成像技術,其成像原理是在流入的動脈血進入感興趣的組織區域之前,對其質子進行磁性標記。因此,ASL被視為一種示蹤技術,以水分子作為天然的內源性示蹤劑來評估組織灌注,利用穩態自由進動、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波技術的變化獲得圖像[15]。利用現代高場強成像系統可以提高數據的信噪比,使ASL技術成像在癲癇的臨床研究中有了更大的實際應用性。ASL對血液磁化翻轉的標記像以及未對血液作磁化翻轉的控制像進行分析,而兩者之間的信號差與磁化水傳遞到組織的數量成正比。若標記血液在影像采集時間內達到主要的成像體素,則信號差將會與腦血流量成正比[16]。在癲癇中,ASL 可用于評估發作期和發作間期的致癇病灶[17]。有研究報道,在6例耐藥性局灶性癲癇患者中,行標準視頻腦電圖識別臨床癲癇發作癥狀,腦電圖、ASL和PET無創定位癲癇灶,比較相同區域的電流密度、腦血流量和標準化攝取值等,發現發作間期腦組織灌注不足和代謝相對減退[18]。對于小兒神經系統疾病腦灌注的評估,ASL與CT和PET相比具有顯著優勢,因為其缺乏輻射暴露和造影劑給藥的風險。有研究通過收集 22 例TLE患者的 ASL 和 PET 資料,結果表明PET 估算的代謝減退與 ASL的灌注不足存在一致性,即ASL未來可能被視為 PET 的另一種替代方式[19]。因此,ASL等多模態成像可以進行更全面的評估致癇病灶,腦電圖、ASL 和 PET 的聯合使用可能在難治性局灶性癲癇患者的無創評估中發揮越來越重要的作用[20]。

2 PET和SPECT與癲癇

PET和 SPECT統稱為輻射斷層成像(emission computed tomography,ECT),其成像原理主要依據進入人體循環系統的示蹤分子,根據不同成分在不同組織的聚集濃度的不同而呈現出人體不同組織活性強度的差異。對于MRI陰性患者,可通過PET成像顯示代謝減退或癲癇發作焦點周圍區域,SPECT成像顯示過度灌注來實現致癇區的精確定位[21]。PET與高分辨率MRI相結合可以優化與細微皮質畸形相關的低代謝皮層的檢測,從而可以增強癲癇兒童的術前評估[22]。GUO等[23]運用18F-FDG PET/MRI對難治性癲癇患者進行了≥12 個月的術后隨訪,發現當普通MRI未能檢測到潛在的致癇病灶時,癲癇手術后獲得良好結果的幾率降低20%～65%。71% 的難治性癲癇患者在18F-FDG PET/MRI檢測出致癇病變特征后,術后均有較好的預后。因此建議PET檢查可以納入常規的術前檢查中,在切除顳葉致癇區的患者中行該檢測是安全可行的[24]。多模態成像與MRI、PET和(或)發作性SPECT數據相結合可以優化對細微致癇病變的檢測,最大限度減少常規MRI陰性患者的術后功能缺陷。有研究納入52例局灶性癲癇患者行18F-FDG PET/CT 雙時間點成像,發現延遲18F-FDG PET成像在識別潛在致癇區方面明顯優于早期成像,這一發現在癲癇術前評估中具有一定價值[25]。PET 功能成像既可以顯示與病變相關的異常代謝區如FCD,也可以顯示廣泛的低代謝網絡(累及額葉和顳葉)以指示功能缺陷區。近來神經炎癥與癲癇的關系越來越多的被關注,而小膠質細胞是中樞神經系統炎癥的重要介質,轉運蛋白(transport proteins,TSPO)是由小膠質細胞表達的線粒體外膜蛋白,利用TSPO結合PET評估大腦中膠質激活和神經炎癥是癲癇研究的一種新方法[26]。與MRS不同,PET-TSPO在過去25年中被證實為神經膠質細胞激活的標志物。數據顯示,在TLE患者的同側和對側癲癇病灶中TSPO的結合雖然在癲癇發作后急劇增加,但在癲癇發作間期檢測的TSPO水平可能有助于癲癇手術評估以及了解癲癇與神經炎癥的關聯性[27]。

3 MEG與癲癇

MEG作為一種電生理成像技術,擴展了突觸后電位的測量范圍,并對大腦提供了更廣泛精確的空間評估,對癲癇病理定位和機制理解具有一定優勢。MEG評估由興奮性和抑制性突觸后電位產生的生物電信號引起的磁場變化,相對腦電圖更精準,相對功能MRI的時間分辨率更高[28]。因此,MEG在檢測癲癇樣尖波特有的磁信號尤其是新皮層尖波源更加敏感,是癲癇術前評估的重要臨床工具[29]。研究發現,MEG結合后處理技術可能在MRI陰性的耐藥局灶性癲癇患者中具有良好的定位意義。MEG增加了腦電圖定位致癇病灶的概率,而腦電圖指導下的手術切除在MEG源定位陽性的情況下更有可能減少癲癇發作[30]。MEG還可以通過指導電極的放置來提高手術效果及術前評估的精準性。此外,在癲癇早期診斷研究中,MEG已被證實可以提高早期診斷率,通過異常的網絡節點提高癲癇手術的準確性[31]。由此可見,MEG這種高度的時空分辨率提供了空間特異性和頻率信息,對癲癇網絡模型至關重要。SPECT 聯合發作間期MEG檢查是用于耐藥性局灶性癲癇定位致癇區的無創方式,研究發現癲癇發作期高灌注腦區顯示聯系緊密的發作間網絡,而低灌注區顯示較為離散的發作間網絡[32]。還有研究提出低溫MEG,利用三軸光泵磁力計檢測不同位置的癲癇樣放電可有較大優勢,允許有限數量的傳感器下以最大限度地進行空間腦采樣,有助于難治性局灶性癲癇的術前評估[33]。OWEN等[34]通過將癲癇患者發作間期MEG與描述健康空間和人群變異性的規范圖譜進行比較,獲取 70 例健康對照和 32 例難治性新皮質癲癇患者的靜息態 MEG 記錄;使用源定位記錄計算相對頻帶功率空間圖,將患者和特定區域的頻帶功率異常估計為五個頻段;證明了發作間期 MEG 頻段對于病理學的定位價值,為癲癇術前評估提供了一定的幫助,并且提高了對癲癇發生機制的理解。

4 總結與展望

近年來神經影像學的進步促進了癲癇治療靶點、手術治療和神經網絡技術的快速發展,為癲癇的神經調控提供了潛在生物標志物,但也面臨較多挑戰,如硬件要求高、多模態信息處理方法復雜等。隨著計算機網絡算法不斷進步,癲癇功能網絡障礙研究不斷深入,結構、功能和后處理的技術組合已用于癲癇多模態和機器學習模型中,加強了后續致癇區的識別與研究。本文闡述了神經影像技術在癲癇中的應用進展,以期臨床研究者們進一步地探索與研究癲癇的發病機制。