CYP2C19基因指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化治療缺血性腦卒中有效性和安全性的meta分析*

楊海怡,練思雅,蔡世宏,黃樂珊,梅崢嶸△

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 510150;2.廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 5101503.廣東省婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,廣州 510150;4.廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,廣州 511436)

缺血性腦卒中為老年人常見疾病,其復(fù)發(fā)率高、致死率高,進(jìn)行積極有效的二級預(yù)防可以有效降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率[1-2]。氯吡格雷是缺血性腦卒中二級預(yù)防的常用藥物之一,口服后需通過細(xì)胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19,CYP2C19)轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用[3-5]。研究證實(shí)CYP2C19功能基因缺失變異會(huì)導(dǎo)致該酶活性降低,影響氯吡格雷抗血小板效果,最終引起血栓事件發(fā)生增加[6-7]。在臨床研究中,CYP2C19功能等位基因缺失(尤其是最常見的*2和*3變異)與氯吡格雷臨床療效的相關(guān)性已被廣泛研究,但結(jié)果不一致[8-11]。CYP2C19功能基因缺失變異率在亞洲人群中高達(dá)65%[12],因此了解CYP2C19功能基因缺失變異與氯吡格雷臨床療效的關(guān)系對于優(yōu)化缺血性腦卒中患者的抗血小板治療至關(guān)重要。目前尚無關(guān)于CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)氯吡格雷抗血小板治療缺血性腦卒中療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)與meta分析。本研究通過對CYP2C19基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷抗血小板治療缺血性腦卒中的療效與安全性進(jìn)行meta分析,旨在為臨床基于CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療腦卒中提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trail、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為建庫至2023年8月。英文檢索詞:“stoke”“gene/genotype”“clopidogrel”“antiplatelet therapy”。中文檢索詞:“腦卒中”“CYP2C19”“抗血小板”“個(gè)體化治療”,同時(shí)結(jié)合相應(yīng)的自由詞和主題詞,全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn),(1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象:確診為腦卒中[包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack,TIA)]的患者,家族遺傳史、年齡、性別和種族均不限;(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為測定CYP2C19基因型,根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性個(gè)體化選擇氯吡格雷或其他抗血小板方案治療;對照組為測定CYP2C19基因型,常規(guī)使用氯吡格雷或其他抗血小板方案治療;(4)結(jié)局指標(biāo):有效性結(jié)局指標(biāo)為腦卒中(缺血性腦卒中、出血性腦卒中、TIA)復(fù)發(fā)率、全因死亡率及心血管事件(心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心絞痛、心力衰竭)發(fā)生率;安全性結(jié)局指標(biāo)為出血事件發(fā)生率和胃腸道反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn),(1)重復(fù)發(fā)表的研究;(2)會(huì)議摘要、指南;(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和相關(guān)meta分析;(4)未使用氯吡格雷抗血小板治療,未測定CYP2C19基因型;(5)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選

兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn),對于存疑的文獻(xiàn)與第3位研究者充分討論后處理,包括:(1)利用Endnote對所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,剔除重復(fù)文獻(xiàn);(2)閱讀標(biāo)題及摘要后排除非人類試驗(yàn)、綜述和meta分析,進(jìn)行初步篩選;(3)對剩下的文獻(xiàn)進(jìn)行全文瀏覽,剔除不符合要求包括(研究對象、結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)或?qū)φ詹淮鹕嵋?,以及其他一些無關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane5.1.0版手冊的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。具體包括:隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者和研究者盲法實(shí)施、結(jié)果評估盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚[13]。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對于納入的研究按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表獨(dú)立提取資料,包括第一作者及發(fā)表年份、腦卒中類型、試驗(yàn)組和對照組患者例數(shù)、CYP2C19基因型檢測結(jié)果、隨訪時(shí)間、試驗(yàn)組和對照組干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)等,并交叉復(fù)核結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析,通過計(jì)算I2評估研究異質(zhì)性,若I2<50%,P>0.05,說明研究異質(zhì)性低,采用固定效應(yīng)模型;若I2≥50%,P<0.05,說明研究異質(zhì)性高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)局指標(biāo)的比值比(odds ratio,OR)及其 95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程圖如圖1所示,納入文獻(xiàn)基本特征見表1,納入研究的干預(yù)措施、有效性及安全性結(jié)局指標(biāo)見表2。在初步確定的267篇潛在相關(guān)文獻(xiàn)中,經(jīng)逐步篩選最終納入11篇[14-24]文獻(xiàn),共8 729例患者,其中試驗(yàn)組4 497例,對照組4 532例。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的干預(yù)措施、有效性及安全性結(jié)局指標(biāo)

圖1 文獻(xiàn)的篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入所有研究的結(jié)局指標(biāo)描述均為低風(fēng)險(xiǎn),其中9項(xiàng)[15-17,19-24]研究采取了隨機(jī)分組的方法,3項(xiàng)[15,18,20]研究偏倚評價(jià)存在高風(fēng)險(xiǎn),見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3 meta分析

2.3.1腦卒中復(fù)發(fā)率

納入的11項(xiàng)研究中有8項(xiàng)[14-17,19,21-22,24]報(bào)道了腦卒中復(fù)發(fā)率,合計(jì)8 367例患者,各研究結(jié)果間的異質(zhì)性高(P=0.009,I2=65%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者的腦卒中復(fù)發(fā)率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.48,95%CI:0.28～0.83,P=0.008],見表3。

表3 兩組結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果

2.3.2全因死亡率

7項(xiàng)[14,16-17,19,21-22,24]研究報(bào)道了全因死亡率,合計(jì)8 117例患者,各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P=0.440,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.57,95%CI:0.31～1.06,P=0.070),見表3。ZHOU等[16]的研究觀察了急性缺血性腦卒中和TIA患者7 d的死亡情況,其對照組及試驗(yàn)組均無患者死亡。唐小榮等[19]的研究隨訪納入患者1～6個(gè)月的死亡率,結(jié)果顯示對照組及試驗(yàn)組均無患者死亡。

2.3.3心血管事件發(fā)生率

7項(xiàng)[14-17,20-21,24]研究報(bào)道了心血管事件發(fā)生率,合計(jì)8 353例患者,各研究結(jié)果間異質(zhì)性高(P=0.010,I2=58%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者心血管事件發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.52,95%CI:0.33～0.82,P=0.005],見表3。

2.3.4出血事件發(fā)生率

有10項(xiàng)[14-19,21-24]研究報(bào)道了出血事件發(fā)生率,合計(jì)8 822例患者,各研究結(jié)果間異質(zhì)性高(P<0.001,I2=72%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.16,95%CI:0.53～2.50,P=0.710),見表3。

3 討 論

抗血小板治療能有效降低缺血性腦卒中患者嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對于近期非心源性小腦卒中或高風(fēng)險(xiǎn)TIA患者國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[3-4]。目前國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)CYP2C19基因突變與氯吡格雷耐藥有關(guān)。然而,大多數(shù)研究都集中在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病上,而關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性與腦卒中相關(guān)性的研究較少,且研究結(jié)論不一致[25],目前尚無相關(guān)meta分析。本研究對CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)氯吡格雷治療缺血性腦卒中或TIA的療效與安全性進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示,與常規(guī)抗血小板治療方案比較,基于CYP2C19基因型檢測進(jìn)行氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療可明顯降低腦卒中或TIA患者心血管事件發(fā)生率及全因死亡率且不增加出血風(fēng)險(xiǎn),本研究結(jié)果為臨床上腦卒中個(gè)體化抗血小板治療提供參考。

氯吡格雷是急性缺血性腦卒中和TIA的關(guān)鍵干預(yù)措施。然而,隨著臨床應(yīng)用的增加,許多患者表現(xiàn)出氯吡格雷抵抗,影響了患者的抗血小板治療,因此,越來越多的臨床研究開展基于基因指導(dǎo)的氯吡格雷個(gè)體化抗血小板治療,一些臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,基于CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療比常規(guī)抗血小板治療有優(yōu)勢。一項(xiàng)納入2 933例輕度缺血性腦卒中或TIA患者的隨機(jī)試驗(yàn)研究(CHANCE)結(jié)果顯示使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板與單獨(dú)使用阿司匹林比較,僅在不攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的亞組患者中降低了腦卒中或TIA復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[26],該研究結(jié)果支持通過檢測CYP2C19基因型來指導(dǎo)輕度缺血性腦卒中或TIA患者抗血小板治療的有效性。對于攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的患者來說,氯吡格雷的抗血小板效果可能會(huì)降低[25],尤其對CYP2C19功能基因缺失變異率較高的亞洲人群來說,腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,其疾病負(fù)擔(dān)也隨之升高[27]。替格瑞洛是一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑,其抗血小板效果不受CYP2C19基因型的影響,替格瑞洛可能是替代氯吡格雷治療腦卒中的有效抗血小板藥物。一項(xiàng)在中國202個(gè)中心進(jìn)行的大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的輕度缺血性腦卒中或TIA患者中,替格瑞洛組90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)略低于氯吡格雷組[17]。

雖然進(jìn)行了廣泛的搜索以識別并包括所有可用的文獻(xiàn),并進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析以測試研究結(jié)果的穩(wěn)健性,但在解釋這些結(jié)果時(shí)仍有一些局限性需要考慮。本次meta分析的局限性包括:(1)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大;(2)腦卒中復(fù)發(fā)率、心血管事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率各研究間異質(zhì)性高,但除一項(xiàng)研究[17]納入的患者數(shù)較高,其他研究樣本量較小,因此未做異質(zhì)性研究。除HAN等[14]、ZHOU等[16]和WANG 等[17]的研究為多中心研究外,其他研究均為單中心;(3)納入研究間隨訪時(shí)間不同,且差異較大,1項(xiàng)研究[16]隨訪時(shí)間只有7 d;(4)各研究的基因檢測方法與檢測儀器有所不同。

綜上所述,CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化治療缺血性腦卒中可明顯降低腦卒中復(fù)發(fā)率及心血管事件發(fā)生率,且不增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但上述結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量的臨床研究來予以證實(shí)。