全膝關節置換術對血友病性關節炎治療效果的meta分析

張曉璐,劉曉艷,張 林,吳茂潔,何 英

(四川大學華西醫院骨科/四川大學華西護理學院,成都 610041)

血友病性關節炎(hemophilic arthritis,HA)是血友病患者關節出血引起的一種獨特的關節退行性病變[1],發病始于血友病患者關節內反復出血引起的滑膜肥大、滑膜炎和軟骨細胞凋亡,進行性膝、髖、肘等多個關節破壞,以膝關節最為多見,約占HA的63.4%。研究顯示目前已發現90%的血友病患者在發病20～30年后發展為HA[2],在終末期并發功能喪失和永久性殘疾。對于早期的HA,一般采用關節鏡下滑膜切除術、化學性或放射性滑膜切除術清理異常增生的滑膜,減輕關節出血。當疾病進展至終末期,行全膝關節置換術(total knee arthroplasty,TKA)是治療HA的最佳選擇,然而由于HA患者多合并關節肌肉萎縮、廣泛的關節滑膜纖維化、嚴重關節屈曲攣縮、骨質疏松等,TKA在HA患者中的應用是復雜和具有挑戰性的。相關研究顯示HA患者術后多伴隨關節出血、感染、假體松動等并發癥[3],不同程度地降低了患者的康復效果。以往有meta分析[3-4]總結HA患者術后的康復質量,但納入的研究多是一些短期隨訪的小型研究或個案報道,結局指標僅包括單一量表指標,且缺少對中國人群的觀察,得出的研究結果不足以中國臨床廣泛借鑒。基于此,本研究全面搜索了國內外HA患者行TKA的相關研究,從關節功能康復與并發癥來評價手術效果,旨在為我國日益增長的終末期血友病患者及臨床醫護人員提供可參考的循證數據。本研究已于PROSPERO平臺進行注冊(注冊號CRD42022326201)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

中文數據庫包括中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、萬方、維普數據庫,外文數據庫包括 Pubmed、Web of science、Embase,收集關于HA患者行TKA后功能康復質量的研究報道,中文庫檢索詞式為:(“血友病性關節炎” 或“血友病”)和( “關節成形術,置換” 或 “全關節置換術”)。英文庫檢索式為:(“Hemophilia A” OR “Hemophilia B” OR “Hemophilia*” OR “Haemophilia*” ) AND (“Arthritis” OR “Arthritides” OR “Polyarthriti*” OR “Arthroplasty,Replacement” OR “Joint Prosthesis Implantation*” OR “Replacement Arthroplast*” OR “Joint Replacement*” OR “Total knee arthroplasty” OR “TKA”),檢索時限均為建庫至2023年3月。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準,(1)研究類型:報道血友病患者術后關節功能康復質量的研究;(2)研究對象:血友病患者(年齡≥18歲);(3)暴露因素:進行TKA;(4)結局指標:主要結局指標包括膝關節協會評分(KSS)量表評分和并發癥發生率;次要結局指標包括美國特種外科醫院膝關節評分(HHS)量表評分、膝關節關節活動度(ROM)、膝關節屈曲攣縮。排除標準:(1)關節數量<10個的文獻或個案報道;(2)非中、英文文獻;(3)數據無法提取或轉換的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 名臨床科研護士人員獨立根據納排標準篩選文獻,若有分歧,增加第3人協商。文獻篩選通過 Endnote 實現,再閱讀文題及摘要,最終在閱讀全文后確定納入文獻。資料提取內容包括:(1)研究的基本信息:第一作者、國家/地區、發表時間等;(2)研究對象的基線特征:納入患者的樣本量、年齡、疾病分型;(3)結局指標:膝關節功能康復效果(包括KSS量表評分和并發癥發生率)、HHS量表評分、膝關節ROM、膝關節屈曲攣縮;(4)研究類型。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

參照美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ) 對于描述性論文的質量評價標準,該量表主要包括 11 個條目,如果回答“否”或“不清楚”,則項目得分為“0”;如果回答 “是”,則項目得分為“1”(第5條為反向計分),最終將文獻質量分為高質量 (A 級)、中等質量(B 級)、低質量(C 級),其中 0～3 分為C 級;4～7 分為B 級;8～11分為A級。由 2 名研究者獨立完成質量評價后對結果進行討論并達成共識,若遇分歧由第 3 人加入討論。

1.5 統計學處理

通過 Stata15.0 軟件進行數據合并,采用 RevMan 5.4軟件進行meta 分析,二分類變量結局使用 95%CI的相對危險度(risk ratio,RR)表示效應的大小;連續性變量結局使用95%CI的平均差(mean deviation,MD)表示效應的大小。異質性檢驗采用Q檢驗和I2評價,若P>0.10且I2<50%,則認為研究具有同質性,采用固定效應模型進行meta分析,若P≤0.10且I2≥50%,則認為研究具有異質性,則采用隨機效應模型進行meta分析。當存在明顯異質性時,則通過逐一剔除文獻進行敏感性分析,使用Egger秩相關評估發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢相關文獻 632 篇,經逐層篩選后,最終納入 20 篇文獻[5-24]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表1、2,文章發表時間在1999—2022年,均為縱向研究,平均隨訪時間6個月至18年,共計686例患者,897個關節。使用頻率最高的研究量表為KSS量表,其次為HSS量表。文獻質量評價均在A級或B級。

表1 納入文獻基本特征

表2 文獻質量評價結果

2.3 主要結局指標的meta分析

2.3.1KSS量表

以KSS量表臨床維度評分作為評價指標,納入12項研究[5-15,24]進行meta分析,異質性檢驗I2=0,P=0.69,故采用固定效應模型,合并結果為81.20(95%CI:75.36～87.03)。以KSS量表功能維度評分作為評價指標,納入12項研究[5-15,24]進行meta分析,異質性檢驗I2=74.02%,P<0.01,異質性較大,故采用隨機效應模型,合并結果為81.95(95%CI:71.34～92.57),見表3。

表3 關節功能結局指標的meta分析結果

2.3.2并發癥發生率

以并發癥發生率作為評價指標,納入18項研究[5-20,22,24]進行meta分析,異質性檢驗I2=91.75%,P<0.01,異質性較大,故采用隨機效應模型,合并結果為0.16(95%CI:0.11～0.22),見表3。

2.4 次要結局指標的meta分析

次要結局指標包括HSS量表評分、膝關節ROM、膝關節屈曲攣縮3個指標。共有8項研究[16-23]報道了HSS量表評分結果,異質性檢驗I2=0,P=0.954,采用固定效應模型,合并結果為88.72(95%CI:85.11～92.33);共有7項研究[5,8,11-12,16,18,20]報道了膝關節ROM,異質性檢驗I2=0,P=0.999,采用固定效應模型,合并結果為85.06(95%CI:75.73～94.39);共有7項研究[6-8,11-13,17]報道了膝關節屈曲攣縮,異質性檢驗I2=0,P=0.999,采用固定效應模型,合并結果為5.76(95%CI:2.62～8.91),見表3。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除某個研究數據的方法進行敏感性分析。對于KSS量表功能維度的合并結果,當排除OYARZUN等[8]研究時,采用固定效應合并結果為81.43(95%CI:74.53～88.32),結果與原meta分析結果相近,異質性檢驗降至30.86%,推測該研究可能為異質性來源。對于并發癥發生率的合并結果,通過逐一踢出研究后效應量在0.16～0.17,提示結果較穩定,但異質性未降低,其中3項研究[6,13,16]并發癥發生率在0.39～0.62,推測與研究異質性較大有關。

2.6 發表偏倚分析

以主要指標KSS量表的臨床維度評分作漏斗圖,漏斗圖兩側分布基本對稱。使用Egger’s 檢驗行發表偏倚檢驗,結果顯示差異無統計學意義(P=0.370),可認為研究存在發表偏倚的概率小,見圖2。

圖2 KSS量表的臨床維度評分的漏斗圖分析

3 討 論

血友病作為X染色體隱性出血性疾病,是基因突變導致的凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏,HA的發病機制始于血友病患者關節內反復出血,可認為是多種細胞因子、免疫細胞、鐵離子沉積、慢性滑膜炎等共同作用下形成的,以慢性增殖性滑膜炎和軟骨退行性變為主要特征的關節病變,進展為HA提示著血友病患者的關節病變進入到終末期。病變一般多累及膝、髖、肘及踝等負重關節,具有發病早、進展快、疾病發展進程不易控制等特點。對于晚期HA則應考慮行人工關節置換,在接受凝血因子替代治療的同時行手術治療可以徹底切除增生的滑膜組織,減少關節腔內的出血,改善關節活動的功能,是目前治療終末期HA的首選方式。

本meta分析納入文獻中評估關節功能質量采用了KSS量表評分和HSS量表評分,量表對膝關節功能的評價通常包括功能、疼痛、穩定性、肌力、對生活的影響等方面,能全面評價患者術后的關節康復及生活質量。根據量表評估結果,HA患者術前的關節功能通常處于差的水平,KSS量表評分的臨床維度得分在17.2～37.1分[7,9],功能維度得分在18.6～62.0分[6,14],HHS量表評分在34.83～54.35分[18,20],與術前比較,TKA后HA患者的關節功能得到了有效改善,其中HHS量表合并得分為88.72分,提示關節功能已達到了優,其余量表得分提示關節恢復到良,接近于優。王鴻宇等[25]研究指出,非HA患者行TKA后KSS量表臨床維度得分為(90.1±6.0)分,功能維度得分為(87.5±5.7)分,與HA患者比較,普通患者的關節康復效果顯然更佳。根據ERNSTBRUNNER等[6]和SILVA等[10]隨訪HA患者時間超過20年的研究結果,患者的關節功能處于良的水平,提示HA患者的關節康復質量與普通患者比較雖存在一定差距,但HA患者也能長期保持著較好的水平。

本研究對膝關節ROM、屈曲攣縮兩個客觀指標的數據進行合并。HA患者在術前膝關節ROM通常在63°～67°,術后可達到85.06°,低于研究報道普通人群TKA術后膝關節ROM的(114.0±13.3)°[26]。膝關節屈曲攣縮是由于關節反復出血導致滑膜炎等慢性炎癥使關節周圍肌肉痙攣,是HA患者膝關節畸形最常見的原因,合并結果患者術后膝關節屈曲攣縮為5.76°,從術前最大25.04°恢復至輕度障礙水平,膝關節屈曲攣縮的糾正可有效促進關節功能的提高[6-8]。在納入的文獻中,有兩項研究[16,20]對行單側TKA和雙側TKA療效進行比較,JIANG等[16]及陳敏等[20]的研究均指出同時雙側TKA比行單側TKA療效更佳,表現在膝關節ROM度數更大、HSS量表評分更高、疼痛評分更低,且患者的滿意度高,這也與HA患者群體普遍為青年,有更好的身體機能耐受手術創傷有關。同時行雙側TKA手術治療花費較低,手術并發癥與行單側TKA相比無明顯差異,患者的獲益更大。

既往大量研究顯示HA患者術后并發癥及關節假體存活方面也存在一定不足[26-28]。由于反復輸入血液制品,血友病患者常合并多種全身疾病,如病毒性肝損傷、免疫缺陷疾病、貧血等[11-13],增加了康復難度。與非血友病患者比較,HA患者行TKA后不良事件,如血栓、急性腎損傷等發生率更高,住院時間更長且醫療花費更多。MOORE等[3]的一項meta分析顯示,31.5%的HA患者在行TKA后發生并發癥,并發感染、切口愈合不良、假體松動或移位等。本研究并發癥發生率為16%,低于MOORE等研究報道,這與日益提升的醫療技術水平有著密不可分。在假體的存活時間上,普通人群假體15年生存率普遍90%以上,而HA患者假體的10 年和15年生存率分別為88%[29]、85%[30],這與HA患者關節內出血有著密切的關系。

HA患者在行TKA的患者中占比還非常小,疾病的特殊性提示康復鍛煉等與普通患者存在差異。目前,我國童培建等[31]發表的《中國血友病性骨關節病髖膝關節置換圍手術期管理指南》,其中患者術后的關節功能康復是基于臨床經驗的專家共識,屬于弱推薦級別,尚缺乏更高質量的證據予以臨床參考。因此本研究通過meta分析對HA患者行TKA的康復質量數據進行合并,望為臨床實踐及康復方案的構建提供循證數據。同時提示臨床醫護人員可提供患者康復數據,加深HA患者對疾病的認識,加強對自我康復的管理。

本文存在一定的局限性:(1)受關節功能評估量表較多的影響,未能進一步通過亞組分析探究不同年齡、隨訪時間、國家的患者關節恢復的差異;(2)本研究納入文獻均為觀察性研究,而非RCT研究,不能對比人工關節置換術與其他手術治療的效果差異,僅能總結該手術方式患者的康復質量;(3)本研究納入的原始文獻中患者血友病的嚴重程度,以及接受凝血因子替代治療的方案存在一定差異,可能會影響結果的準確性。本研究重點分析關節功能恢復的整體情況,綜上所述,從各個指標數據得出TKA能夠較好促進HA患者的關節功能康復,可作為患者的治療選擇。