左心室輔助裝置的發(fā)展歷程、并發(fā)癥及未來展望*

羅渝翔,吳慶琛,帖紅濤

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科/心臟大血管外科,重慶 400016)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種病因引起心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常,進(jìn)而導(dǎo)致心腔內(nèi)壓力升高、心輸出量不足的一種臨床綜合征[1]。我國心衰現(xiàn)狀嚴(yán)峻,據(jù)統(tǒng)計(jì),超過35歲人群的心衰患病率為1.3%,數(shù)量超千萬,每年住院總費(fèi)用逾百億元[2]。目前終末期心衰最有效的治療手段是心臟移植,但由于心臟供體數(shù)量的限制,醫(yī)學(xué)界不得不探索治療終末期心衰的其他方法,用于改善心臟泵血功能的左心室輔助裝置(left ventricular assisted device,LVAD)應(yīng)運(yùn)而生[3]。2022年機(jī)械輔助循環(huán)支持機(jī)構(gòu)間登記處(Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support,INTERMACS)報(bào)告顯示,2021年北美地區(qū)共登記2 464例LVAD植入[4]。盡管LVAD在國際上發(fā)展迅速,應(yīng)用前景廣闊,但其在我國的發(fā)展較為滯后,應(yīng)用規(guī)模較小[5]。據(jù)2022年中國心臟病大會數(shù)據(jù)顯示,我國至今僅累計(jì)開展了200余例LVAD植入術(shù)。本文將簡要介紹LVAD的發(fā)展歷程、設(shè)備迭代及常見術(shù)后并發(fā)癥,并探討LVAD未來可能的發(fā)展方向。

1 LVAD發(fā)展歷程

1966年,DEBAKEY等[6]首次為1例患者植入了氣動式LVAD。1994年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)首次批準(zhǔn)了氣動式LVAD用于終末期心衰患者的心臟移植前輔助支持(bridge to transplant,BTT)治療[7]。2001年發(fā)表的REMATCH研究結(jié)果顯示,LVAD可使不適合心臟移植的終末期心衰患者明顯獲益,由此,HeartMate VE成為第一款被FDA批準(zhǔn)用于終點(diǎn)治療,即永久替代治療的LVAD產(chǎn)品[8]。2008年,HeartMate Ⅱ成為首款被FDA批準(zhǔn)用于BTT治療的第二代LVAD[9]。2010年,FDA批準(zhǔn)將HeartMate Ⅱ用于終點(diǎn)治療[10]。2012年,新一代LVAD產(chǎn)品HeartWare HVAD被FDA批準(zhǔn)用于BTT治療,但ENDURANCE臨床試驗(yàn)顯示接受HeartWare HVAD植入患者的不良事件發(fā)生率增加,最終其于2021年退市[11]。另一款第三代LVAD產(chǎn)品HeartMate 3分別于2017、2018年被FDA批準(zhǔn)用于BTT及終點(diǎn)治療,MOMENTUM 3臨床試驗(yàn)顯示HeartMate 3在BTT及終點(diǎn)治療中的效果均優(yōu)于HeartMate Ⅱ[12-13]。HeartMate 3暫為目前唯一一款經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市且在市的LVAD產(chǎn)品。

2 LVAD設(shè)備介紹

每種LVAD理論上均由以下幾種組件組成:流入管道、泵系統(tǒng)、流出管道、傳動系統(tǒng)、外部控制器、電源及充電設(shè)備(圖1)。通常,流入管道同左心室相連接,接受來自左心的血液,通過泵系統(tǒng)將血液由流出管道泵回患者的升主動脈,從而部分或完全替代衰竭左心室的功能。傳動系統(tǒng)通常指連接泵系統(tǒng)及外部控制器的經(jīng)皮電纜,它能為泵系統(tǒng)提供電力,同時(shí)在設(shè)定變更時(shí)向泵系統(tǒng)傳遞指令。外部控制器本質(zhì)上是一臺小型計(jì)算機(jī),用于控制并顯示泵的各項(xiàng)參數(shù),進(jìn)行電力輸送,并可在設(shè)備工作異常時(shí)進(jìn)行警報(bào)。電源及充電設(shè)備用于持續(xù)為LVAD提供動力,多數(shù)LVAD使用鋰電池供電,并配有備用電源[14]。

圖1 LVAD主要組件

2.1 第一代LVAD

第一代LVAD為搏動流泵,通過氣動或電動的方式為患者提供脈沖式的血流,可較好地模擬心臟生理性泵血,有助于改善器官灌注和功能[15]。泵進(jìn)出口處設(shè)置有單向閥門,以保證血液的單向流動。常見的第一代LVAD有HeartMate VE、HeartMate XVE、Berlin Heart EXCOR及Novacor LVAS等,見圖2。臨床試驗(yàn)證明在終末期心衰患者中,LVAD的治療效果優(yōu)于藥物治療[8]。然而,第一代LVAD的體積大、噪音大,不良事件的發(fā)生率較高,患者生活質(zhì)量欠佳。

A:HeartMate XVE;B:Berlin Heart EXCOR;C:Novacor LVAS。

2.2 第二代LVAD

第二代LVAD較第一代設(shè)計(jì)上更輕便、更具生物相容性,一般被稱為軸流泵。通過集成無閥軸向泵與可變磁場的設(shè)計(jì),泵的葉輪得以快速旋轉(zhuǎn),從而產(chǎn)生平行于旋轉(zhuǎn)軸的連續(xù)血流。軸流泵無需瓣膜及泵室,僅有1個(gè)活動部件即轉(zhuǎn)子,此種設(shè)計(jì)明顯提高了設(shè)備耐用性,明顯降低了噪音,同時(shí)減少了不良事件的發(fā)生。常見的第二代LVAD有HeartMate Ⅱ、Jarvik 2000及DeBakey VAD等,見圖3。第二代LVAD的機(jī)械軸承仍與血液直接接觸,血細(xì)胞可能被軸承碾壓而破碎,增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

A:HeartMate Ⅱ;B:Jarvik 2000;C:DeBakey VAD。

2.3 第三代LVAD

第三代LVAD為磁液懸浮泵,設(shè)計(jì)上采用磁懸浮或液力懸浮技術(shù),可使用更低的轉(zhuǎn)速產(chǎn)生足夠的連續(xù)離心血流,具有更高的泵血效率[14,16]。第三代LVAD同血液的接觸面進(jìn)一步減小,血流間隙更寬,設(shè)備對血液成分的破壞明顯減少。同時(shí),體積的進(jìn)一步減小使得泵體可被放置于心包腔內(nèi)[5],也使不采用正中開胸或體外循環(huán)即完成LVAD的植入變得可能[17]。常見的第三代LVAD有HeartWare HVAD、HeartMate 3及EVAHEART等,見圖4。盡管仍存在右心衰、感染、血栓及溶血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[18],但持續(xù)優(yōu)化的生存結(jié)果、明顯提高的生活質(zhì)量及仍舊嚴(yán)峻的心臟移植現(xiàn)況,使第三代LVAD具有廣闊的應(yīng)用前景和發(fā)展空間[4,19-21]。

3 LVAD常見并發(fā)癥

接受LVAD植入患者的生活質(zhì)量在很大程度上取決于所遭受的不良事件數(shù)量及其嚴(yán)重程度。制造商必須盡最大努力改進(jìn)設(shè)備,而臨床醫(yī)師則應(yīng)通過多學(xué)科協(xié)作的手段加強(qiáng)對患者的管理,以盡量預(yù)防并發(fā)癥,或在其發(fā)生時(shí)做到迅速識別和及時(shí)干預(yù)[22]。

3.1 出血

出血是LVAD患者最常見的不良事件,可分為圍手術(shù)期出血和非手術(shù)期出血。圍手術(shù)期出血與術(shù)中肝素化及手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān),各研究報(bào)道需要再次手術(shù)的出血患者比例為0～45%[20]。非手術(shù)期出血被認(rèn)為與多方面因素有關(guān),研究認(rèn)為LVAD術(shù)后內(nèi)、外源性凝血途徑可被激活,導(dǎo)致機(jī)體凝血因子被大量消耗[23];同時(shí)觀察到LVAD患者在術(shù)后出現(xiàn)獲得性血管性血友病、動靜脈畸形及血小板聚集功能受損[24]。術(shù)后常見出血部位包括鼻腔、消化道、顱內(nèi)、縱隔或胸腔[25]。出血事件會嚴(yán)重影響患者預(yù)后及術(shù)后生活質(zhì)量,尤其是顱內(nèi)出血(即出血性卒中)。即便如此,目前LVAD術(shù)后仍常規(guī)需要抗血小板及抗凝治療,指南推薦在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用華法林口服,并控制國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～3.0[26]。

3.2 感染

國際上將LVAD植入術(shù)后感染分為以下幾大類,(1)LVAD特有感染:泵和/或管道感染、泵袋感染、經(jīng)皮傳動系統(tǒng)感染(包括淺表感染及深部感染);(2)LVAD相關(guān)感染:感染性心內(nèi)膜炎、血液感染(包括中心靜脈導(dǎo)管感染)、縱隔炎;(3)非LVAD感染:下呼吸道感染、膽囊炎、艱難梭菌感染及尿道感染等[27]。據(jù)統(tǒng)計(jì),LVAD患者群體的總感染率為19%～39%,其中經(jīng)皮傳動系統(tǒng)感染最常見,發(fā)生率為12%～35%[22]。目前暫無針對LVAD感染管理策略的隨機(jī)對照研究,國際共識認(rèn)為對感染的管理應(yīng)基于病原體、感染部位、感染類型及心臟移植候選狀態(tài)(即BTT或終點(diǎn)治療)等多因素進(jìn)行綜合評估[28]。加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員和患者家屬的無菌觀念、及時(shí)應(yīng)用抗生素,可以減少感染的發(fā)生[29]。

3.3 卒中

LVAD植入術(shù)后可能發(fā)生卒中,高收縮壓、術(shù)后感染及既往卒中史是其危險(xiǎn)因素[30]。研究表明,卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著LVAD支持時(shí)間的延長而增加[31]。一項(xiàng)INTERMACS數(shù)據(jù)庫研究分析了HeartMate 3和HVAD這兩種第三代主流LVAD產(chǎn)品的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率,結(jié)果顯示前者缺血性卒中發(fā)生率為3.4%,后者為7.7%;前者出血性卒中發(fā)生率為2.0%,后者為7.2%[32]。此結(jié)果同2017年發(fā)布的ENDURANCE試驗(yàn)[11]結(jié)果一致,說明HVAD的卒中發(fā)生率較高,這也是HVAD被FDA警告并最終退市的重要原因之一。制訂個(gè)體化的抗凝策略,準(zhǔn)確識別和把控卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于減少LVAD術(shù)后卒中的發(fā)生。

3.4 右心衰

研究認(rèn)為,10%～40%的LVAD患者會發(fā)生術(shù)后右心衰[33]。術(shù)后右心衰會增加患者死亡率,延長住院時(shí)間,并可能導(dǎo)致凝血功能障礙、藥物代謝改變、營養(yǎng)狀況惡化、利尿劑抵抗和生活質(zhì)量下降等[33]。術(shù)前對右心室功能的充分評估、圍手術(shù)期對血流動力學(xué)的監(jiān)測及正確的用藥和液體管理,對于預(yù)防、早期識別并處理右心衰具有重要意義[34]。

3.5 心律失常

LVAD患者房性心律失常及室性心律失常發(fā)生率分別為21%～50%和34%～53%[35-36]。心律失常的發(fā)生可能與缺血、右心衰、電解質(zhì)紊亂及LVAD植入后的電生理變化有關(guān)[37-39]。房性心律失常,特別是慢性心房顫動,可能會增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn),術(shù)前射頻消融治療或術(shù)中同期縫閉左心耳等措施可在一定程度上解決該問題[26],而植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的應(yīng)用對于預(yù)防致命性心律失常具有重要意義[38,40]。

4 LVAD未來展望

4.1 更高比例的終點(diǎn)治療

隨著心臟移植在供受體匹配方面不斷精細(xì)化發(fā)展,很大一部分移植候選者的生存時(shí)間比從前更長、年齡更大、基礎(chǔ)疾病更多[41]。持續(xù)增長的終末期心衰患者數(shù)量及心臟供體短缺的問題使絕大多數(shù)患者無法等到心臟移植[42]。以美國為例,2018年美國更新了心臟移植分配制度,在此之后選擇LVAD作為BTT治療的患者比例明顯下降[43-44]。2022年,選擇LVAD作為BTT治療的患者比例已低于20%[4]。這不僅說明LVAD的應(yīng)用受到分配制度的影響,還說明在LVAD日漸發(fā)展成熟的背景下,重新審視心臟移植與長期LVAD支持的關(guān)系及其各自的適應(yīng)證將會對心衰患者的治療決策提出新的挑戰(zhàn)[45]。特別是在我國每年心臟移植僅約600例的背景下,或許更適合以更高比例的終點(diǎn)治療進(jìn)行LVAD的推廣應(yīng)用[46]。

4.2 產(chǎn)品優(yōu)化及技術(shù)進(jìn)步

國際上LVAD的研究熱點(diǎn)已逐步從延長生存時(shí)間過渡至提高術(shù)后生活質(zhì)量上,LVAD產(chǎn)品及技術(shù)逐漸向微創(chuàng)化、微型化、無線化、智能化及信息化方向發(fā)展[47]。已有術(shù)者對小切口植入LVAD的路徑進(jìn)行了探索[48],同時(shí)不使用體外循環(huán)技術(shù)的LVAD植入也有相應(yīng)研究。未來的LVAD產(chǎn)品將更加小巧便攜,也許能在低能耗、高效率的基礎(chǔ)上利用經(jīng)皮能量傳輸(transcutaneous energy transmission,TET)等無線充電技術(shù)實(shí)現(xiàn)無需經(jīng)皮電纜的全植入式LVAD臨床應(yīng)用[49]。除此之外,機(jī)器學(xué)習(xí)及人工智能的發(fā)展有望為LVAD提供持續(xù)優(yōu)化、高度自主的設(shè)備調(diào)控方案,使其進(jìn)一步適應(yīng)患者的心臟生理學(xué)變化,降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[50]。持續(xù)優(yōu)化的LVAD產(chǎn)品、更全面的患者管理方案及更成熟的手術(shù)理念將有效降低并發(fā)癥發(fā)生率、提高生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間,最終使廣大心衰患者獲益。

4.3 LVAD在我國的發(fā)展

目前我國上市及在研的LVAD產(chǎn)品絕大部分為第三代磁液懸浮泵,其中包括重慶永仁心(EVAHEARTⅠ)、蘇州同心(CH-VAD)、航天泰心(HeartCon)和深圳核心(CorHeart 6)等,其效能不遜于國外產(chǎn)品,在體積、能耗等方面甚至更有優(yōu)勢。EVAHEARTⅠ引進(jìn)于日本,是我國第一款獲批上市的LVAD產(chǎn)品,具有低轉(zhuǎn)速、高流量、生理脈動性及高耐久性的特點(diǎn)。CH-VAD于2021年11月獲批上市,是我國擁有完備自主知識產(chǎn)權(quán)的全磁懸浮泵。HeartCon于2022年7月獲批上市,其采用泵機(jī)一體化、電控雙冗余等擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù),是一款磁液懸浮泵。CorHeart 6是目前體積最小、重量最輕的全磁懸浮泵,其特點(diǎn)是低功耗、高耐久及良好血液相容性。由于心臟供體的稀缺,LVAD在我國具有廣闊的發(fā)展前景。為提升我國在該領(lǐng)域的科學(xué)研究水平及國際競爭力,應(yīng)加大科研投入,進(jìn)行臨床應(yīng)用推廣,爭取縮短我國在該領(lǐng)域同國際上的差距;同時(shí)應(yīng)認(rèn)識到,LVAD技術(shù)復(fù)雜,研發(fā)及應(yīng)用過程中可能遭遇不良事件甚至產(chǎn)品召回,影響設(shè)備的進(jìn)一步推廣。LVAD費(fèi)用高昂,國內(nèi)相關(guān)的價(jià)格及醫(yī)保政策尚不明確,花費(fèi)過高也將制約設(shè)備的推廣。此外,國內(nèi)僅少數(shù)機(jī)構(gòu)可開展LVAD植入術(shù)并進(jìn)行術(shù)后管理,如何推廣該類術(shù)式、擴(kuò)大受益人群,問題亟待解決。

5 結(jié) 語

LVAD為心衰患者帶來了新的希望,也給臨床醫(yī)師帶來了新的挑戰(zhàn)。LVAD的技術(shù)推廣及臨床應(yīng)用需要政府、企業(yè)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)間協(xié)同合作,只有制定符合國情的發(fā)展策略、規(guī)范市場化管理、積極開展技術(shù)研發(fā)及臨床研究,最終才能讓LVAD造福廣大心衰患者。