(Z)-2-(2-甲氧亞胺基)呋喃乙酸合成工藝研究

摘""""" 要： 以2-乙酰呋喃為起始原料合成了（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸，收率達86%，最佳肟化反應工藝條件：甲氧胺鹽酸鹽為1.8 eq，反應體系pH為3.0，溫度為10 ℃，時間10 h，轉化率99.13%，Z構型選擇性92.63%。（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸降解符合一級反應動力學，pH越低，降解越快。

關" 鍵" 詞：頭孢呋辛； 呋喃銨鹽； （Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸； 肟化； 降解

中圖分類號：TQ251.1"""" 文獻標識碼： A"""" 文章編號： 1004-0935（20202024）0×3-00000382-0×4

頭孢呋辛是由英國GSK公司研發(fā)的第二代頭孢類抗生素，其主要作用機理是與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白（PBPs）結合，抑制細胞分裂和生長，最后使細菌溶解和死亡[1]。頭孢呋辛具有廣譜抗菌作用，適應范圍廣，臨床上主要用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、皮膚及軟組織等感染，以及腦膜炎、敗血癥和淋病等[2-5]。

1988年頭孢呋辛被FDA批準于美國上市，該藥自上市以來，即成為世界暢銷藥品之一[6]。頭孢呋辛在國內(nèi)外市場依舊擁有良好的銷售勢頭，到目前為止仍在抗生素市場中占據(jù)不可或缺的位置。到2023年1月，CDE官網(wǎng)有近30家原料藥廠備案生產(chǎn)頭孢呋辛原料藥。在全球巨大的市場形勢下，性價比較優(yōu)的頭孢呋辛鈉的優(yōu)勢會更加凸顯，需求和產(chǎn)量將持續(xù)增加[7-9]。

呋喃銨鹽是合成頭孢呋辛的關鍵中間體，其化學名稱為（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸銨，英文名稱是（Z）-2-Methoxyimino-2-（furyl-2-yl） acetic acid ammonium salt，簡稱：SMIA，分子式：C7H10N2O4，分子量：186.17，CAS號：97148-39-5，結構式見圖1：。

呋喃銨鹽是頭孢呋辛側鏈酸（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸的銨鹽，外觀為類白色或淡黃色固體，易溶于水。由于（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸性質(zhì)不穩(wěn)定，容易吸潮結塊，所以一般將（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸制備為銨鹽進行生產(chǎn)銷售[10-12]。隨著頭孢呋辛被廣泛用于臨床抗感染，國內(nèi)外對呋喃銨鹽的需求日趨增長，因此對于呋喃銨鹽的研究具有重要的理論和現(xiàn)實意義[13-14]，文章采用2-乙酰呋喃為原料合成（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸，合成路線如圖2所示：。

呋喃酮酸（1）與甲氧胺肟化反應制備呋喃肟酸（2），其本質(zhì)上是呋喃酮酸羰基與甲氧胺的加成-消除反應，氫離子質(zhì)子化羰基氧而使得碳帶正電荷，碳正離子與伯胺發(fā)生親核反應，失去一分子水而生成呋喃肟酸。肟化反應一般需酸作催化，但酸度過高會導致伯胺質(zhì)子化而失去親核活性，因此肟化反應需要控制適宜的酸度[15-19]。其反應機理如圖3所示：。

1" 實驗部分

1.1" 儀器與試劑

98-2型磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DFY-5L/30型低溫恒溫反應浴，鞏義市予華儀器有限責任公司；LT2002T型電子天平，常熟天量儀器有限責任公司；JJRZ02020C型精睿哈氏合金泵，杭州精進科技有限公司；雷磁PHS-3C型pH計，上海儀電科學儀器股份有限公司；1200系列高效液相色譜儀，美國安捷倫。

2-乙酰呋喃（AR，阿拉丁），五水硫酸銅（AR，國藥），濃鹽酸（AR，上海凌峰），濃硫酸（AR，永華化學），亞硝酸鈉（AR，國藥），磷酸（AR，國藥），甲氧胺鹽酸鹽（AR，安耐吉），二氯甲烷（AR，國藥），九水硫化鈉（AR，國藥），氯化鈉（AR，國藥），無水硫酸鈉（AR，國藥）。

1.2" 實驗方法

1.2.1" 2-氧代-2-呋喃乙酸（1）的合成

1 000 mL四口燒瓶中依次加入純化水163 mL、濃鹽酸35 mL、濃硫酸2.5 mL和五水硫酸銅（0.62 g，2.483 mmol），攪拌溶清后，加入2-乙酰呋喃（25 g，0.227 mol），升溫至65±2 ℃；精睿泵勻速滴加39%亞硝酸鈉溶液100 mL，滴加時長1～2 h；滴畢，加入35%磷酸12.5 mL，精睿泵繼續(xù)勻速滴加6%亞硝酸鈉溶液125 mL 滴加時長1～2 h；滴畢，精睿泵最后勻速滴加39%亞硝酸鈉溶液75 mL，滴加時長1～

2 h；滴畢，反應液降溫至25±2 ℃，15%鹽酸調(diào)pH至3.0，加入二氯甲烷50 mL萃取兩次，得到水相600 g，直接用于下一步反應。

1.2.2" （Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸（2）的合成

1 000 mL四口燒瓶中加入600 g上一步反應得到的1水相，磁力攪拌，降溫至10 ℃，將甲氧胺鹽酸鹽（30 g，0.359 mol）溶于純化水60 mL中配制成溶液，將甲氧胺鹽酸鹽溶液滴加至燒瓶中，控制溫度不超過10 ℃，滴加時間5 min，10 ℃保溫攪拌10 h，反應液加入少許九水硫化鈉沉淀銅離子，抽濾，濾液濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至0.5，加入氯化鈉飽和水相，200 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到29 g淺黃色固體2，收率86%（以2-乙酰呋喃計）。

2" 結果與討論

2.1" pH對肟化反應的影響

呋喃酮酸羰基與甲氧胺伯胺進行肟化反應時，由于立體選擇性的影響，肟化產(chǎn)物2會有Z式和E式兩種構型，其中Z式構型為目標構型，因此控制E式構型是肟化反應的重要指標。由肟化反應機理可知，pH對反應有著直接的影響。25 ℃條件下，滴加2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽溶液，分別考察了pH為1、3、6對反應的影響，實驗結果如表1所示。

從表1可以看出，pH為1和3時，轉化率基本一致，而pH升至6，轉化率僅90.8%，剩余9.2%未轉化。pH越高轉化率越低，主要原因是肟化反應需要酸作催化劑，氫離子質(zhì)子化碳基，使得甲氧胺更易親核進攻。與轉化率相反，選擇性隨pH值升高而升高，綜合考慮到Z構型選擇性和轉化率，優(yōu)選pH為3。

2.2" 溫度對肟化反應的影響

溫度和反應動力學直接相關，滴加2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽水溶液，pH保持3，考察不同溫度對肟化反應的影響，實驗結果如表2所示。

由表2實驗數(shù)據(jù)得出，0～50 ℃，溫度升高，Z式構型選擇性降低。反應溫度為0 ℃，Z構型選擇性最高，但轉化率最低，僅91.8%；10 ℃反應的Z構型選擇性比0 ℃低約1%，但轉化率高了7.7%，原因在于溫度升高，反應速率提升，轉化率隨之提高；同時溫度升高，甲氧胺進攻羰基碳生成E構型異構體所需能量減小，更易生成E構型，進而導致Z構型選擇性降低；50 ℃，轉化率100.0%，但Z構型選擇性最差，綜合轉化率和Z構型選擇性的考慮，優(yōu)選10 ℃為反應溫度。

2.3" 甲氧胺鹽酸鹽當量對肟化反應的影響

甲氧胺作為反應物之一，當量直接影響著反應。pH保持3，反應溫度10 ℃，考察不同當量的甲氧胺鹽酸鹽溶液對肟化反應的影響，實驗結果如表3所示。

通過表3結果可知，1.8當量甲氧胺鹽酸鹽，Z構型選擇性最好，轉化率99.10%與2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽轉化率基本一致，從節(jié)約物料成本角度考慮，優(yōu)選1.8 eq甲氧胺鹽酸鹽。

2.4" 時間對肟化反應的影響

時間為反應終點的判斷依據(jù)，也是考察反應的重要因素。滴加1.8eq甲氧胺鹽酸鹽水溶液，pH保持3，反應溫度10 ℃，考察時間對肟化反應的影響，實驗結果如表4所示。

由表4可知，隨著時間的延長，轉化率和E構型逐漸升高，而Z構型逐漸緩慢降低，10 h時，轉化率達99.13，Z/E構型趨于平衡，從節(jié)省能耗角度出發(fā)，優(yōu)選反應時間10 h。

由表4可知，隨著時間的延長，轉化率和E構型逐漸升高，而Z構型逐漸緩慢降低，10 h時，轉化率達99.13，Z/E構型趨于平衡，從節(jié)省能耗角度出發(fā)，優(yōu)選反應時間10 h。

2.5" 不同pH對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸（2）降解的影響

將（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸2.0 g溶于純化水38 g中，室溫（25 ℃）攪拌溶清，調(diào)節(jié)pH為1，3，5和6，考察溶液穩(wěn)定性，并對其降解反應進行一級動力學擬合，擬合后結果如圖4和表5所示。

由圖4可以看出，不同pH條件下，對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸濃度進行擬合，R2均大于0.90，符合一級反應動力學。從表5數(shù)據(jù)可得出，pH越低，（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸降解越快，越不穩(wěn)定。pH為1時半衰期為165 h，pH升高至6時，半衰期增長至69 315 h。因此，肟化反應完后，應該及時后處理，避免因pH過低而降解過快，造成損失。

3" 結 論

以2-乙酰呋喃為起始原料合成（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸，兩步收率可達86%，確定了最佳肟化反應工藝條件：滴加1.8當量甲氧胺鹽酸鹽溶液，反應液體系pH為3，反應溫度為10 ℃，反應時間10 h，轉化率99.13%，（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸選擇性92.63%。25 ℃條件下，對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸降解反應進行擬合，符合一級反應動力學，溶液pH越低，（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸降解越快，越不穩(wěn)定，動力學實驗結果進一步為呋喃銨鹽以及頭孢呋辛的合成研究提供理論依據(jù)。

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［19］徐曉秋，徐衛(wèi)軍，張俊，等．一種生成（Z）-2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸的方法[P]．中國：113402486A，2021-09-17．

Study on the synthesis process of

（Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid

CHEN Sheng-si

（Nanjing iChemBridge Pharmaceutical Technology Co.， Ltd， Jiangsu Nanjing 210044， China）

Abstract：" （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid was synthesized by 2-acetylfuran as the starting materials with yield of 86%. The optimal oximation reaction conditions were as follows： methoxylamine hydrochloride was 1.8 eq， pH of reaction mixture was 3.0， temperature was 10℃， time was 10 hours， conversion was 99.13%， and selectivity of Z-configuration was 92.63%. Degradation of （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid followed first-order reaction kinetics， and the lower the pH， the faster the degradation.

Key words：" Cefuroxime;" Furan ammonium salt;" （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid;" Oximation；" Degradation