頭孢唑啉中間體TDA合成方法研究

摘""""" 要： 目的：通過為了找出最佳工藝條件，提高產品質量和收率。方法：，在綠色環(huán)保溶劑碳酸二甲酯中，7-ACA與側鏈2-巰基-5-甲基-1，，3，，4噻二唑（（MMT））縮合生成TDA，從而提高TDA的質量和收率。結果表明：使用污染少，、易回收的碳酸二甲酯作為反應溶劑，符合環(huán)保、安全生產要求，而且使TDA的重量收率由原來的90%提高到120%。結論：該方法是合成頭孢唑啉中間體適宜的工業(yè)化方法。

關" 鍵" 詞：頭孢唑啉；中間體；合成；方法

中圖分類號：R914.5""""" 文獻標識碼： A""""" 文章編號： 1004-0935（20202024）0×3-00000390-0×4

頭孢唑啉鈉為半合成頭孢菌素，20世紀70年代在日本、美國、意大利相繼生產。其抗菌作用機制是與細菌細胞膜上的靶位蛋白即青霉素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁生物合成，從而起抗菌作用。該藥抗菌譜廣，除腸球菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌之外，對革蘭陽性菌及陰性菌一般均有效，本品在第一代頭孢菌素中具有明顯的優(yōu)越性，其特點是耐酶、高效、低毒，對革蘭陽性菌如金葡菌、溶血性鏈球菌、 肺炎球菌、白喉桿菌及梭狀芽孢桿菌及梭狀芽胞桿菌等有較強的作用，臨床適應癥非常廣泛。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內膜炎、敗血癥及軟組織與耳部感染等。由于本品對大腸桿菌作用較強，據(jù)報道，用頭孢唑林鈉治療敏感菌引起的呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，臨床有效率為83.8 %，細菌清除率為 81.8 %，藥物不良反應發(fā)生率為 7.5 %，且大部分以原形藥從腎排出，故對腎盂腎炎及尿路感染療效好。對于治療敏感菌所致的院內外輕中度呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，頭孢唑啉鈉依然為安全有效的藥物 [1-2]。該產品已成為抗感染藥物中的一線用藥，目前為國家基本藥物目錄品種。

TDA的化學名稱為7-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]頭孢霉素烷酸，TDA是合成頭孢唑啉鈉及頭孢西酮鈉的重要中間體，目前工業(yè)上普遍采用兩種合成方法[5-9]。一是7-ACA與甲基巰基噻二唑（MMT）在水相中通過高溫反應、用氫氧化鈉或碳酸氫鈉水溶液控制pH值中性或弱堿性條件下縮合而成，最后酸化析晶得到目標產物TDA。這樣產出的TDA產品純度不高（主要是7-ACA反應不完全或降解導致其它他雜質增多變大），外觀色澤深，而且目標產物TDA的轉化率不高，使得頭孢唑啉鈉工藝總體收率偏低，工藝控制不夠穩(wěn)定。二是7-ACA與MMT在乙腈溶劑中，利用三氟化硼/乙腈絡合物催化，縮合后通過低溫水解、用三乙胺/甲醇或稀氨水調pH 到等電點析晶得到TDA，7-ACA與MMT在無水條件下反應雖然轉化率有所提高，但外觀顏色依然不理想，仍不利于縮合頭孢唑啉鈉的顏色控制?；谏鲜鲈V兩種工藝條件存在的問題，本文最終采用綠色環(huán)保碳酸二甲酯做反應溶劑，三氟化硼/碳酸二甲酯絡合物催化合成TDA，降低反應溫度，縮短反應時間，提高了目標產物TDA的收率和質量。反應過程如下：圖1。

1" 實驗部分

1.1" 實驗試劑與儀器

7-ACA純度99.1%（國藥威奇達），甲基巰基噻二唑（MMT）純度99%（康迪斯化工有限公司），碳酸二甲酯（天津盛通泰化工），三氟化硼/碳酸二甲酯絡合物（黑龍江豪運精細化工有限公司），乙腈（大慶華科股份有限公司），三氟化硼/乙腈絡合物（黑龍江豪運精細化工有限公司），鹽酸（國藥集團），氨水（山東正通化工有限公司），其余試劑為分析純。

Agilent 1200高效液相色譜儀，Bruker 400 MHz脈沖傅里葉核磁共振譜儀，786型真空干燥箱，SHB-B95A型真空泵，DFY-5L/40恒溫反應浴，梅特勒 Five Plus easy型酸度計，JE1002電子天平，WH8401-50A型多功能攪拌器。

1" 實驗部分

1.1" 實驗試劑與儀器

7-ACA純度99.1%（國藥威奇達），甲基巰基噻二唑（MMT）純度99%（康迪斯化工有限公司），碳酸二甲酯（天津盛通泰化工），三氟化硼/碳酸二甲酯絡合物（黑龍江豪運精細化工有限公司），乙腈（大慶華科股份有限公司），三氟化硼/乙腈絡合物（黑龍江豪運精細化工有限公司），鹽酸（國藥集團），氨水（山東正通化工有限公司），其余試劑為分析純。

Agilent 1200高效液相色譜儀，Bruker 400MHz脈沖傅里葉核磁共振譜儀，786型真空干燥箱，SHB-B95A型真空泵，DFY-5L/40恒溫反應浴，梅特勒 Five Plus easy型酸度計，JE1002電子天平，WH8401-50A型多功能攪拌器。

1.2" 實驗方法

1.2.1" 水相中合成TDA

在1 000 mL潔凈的四口瓶中加入純水400ml-～600 mL攪拌升溫。60-～65 ℃加入7-ACA（20 g，0.073 mol）、甲基巰基噻二唑MMT（14.5 g，0.109 mol）控溫65-～75℃滴加8%-%～10%氫氧化鈉溶液或8%-%～10%碳酸氫鈉溶液，控制pH 6.6-～7.8反應80-～90 min，液相檢測7-ACA殘留小于2.0% [3-4]，（面積歸一化法）此時反應液已經深紅色。然后降溫至30-～40 ℃滴加9%-%～18%鹽酸調節(jié)pH=3.5-～4.0析晶。pH穩(wěn)定后，繼續(xù)降溫至0-～5 ℃養(yǎng)晶1.0-～1.5 hr，降溫過程中復測pH應在終點范圍。抽濾，用水100-～200 mL洗滌，抽干，再用丙酮100-～200 mL洗滌，抽干。控制真空度-0.06 MPa至-0.09 MPa，在40-～60 ℃干燥至水分≤1%，得干品[10]17-～18 g，重量收率85%-%～90%（以7-ACA計算）。

1.2.2" 乙腈相中合成TDA

在1 000 mL潔凈干燥的四口瓶中加入19%-%～20%含量的三氟化硼/乙腈絡合物（95 g，0.873 mol）乙腈（200 mL，3.897 mol）攪拌澄清。再加入7-ACA（20 g，0.073 mol）、甲基巰基噻二唑MMT（11.6 g，0.088 mol）控溫40-～45 ℃反應60-～80 min，液相檢測7-ACA殘留小于1.0% [3-4]（面積歸一化法），此時反應液黃紅色或姜黃色。然后降溫至0-～5 ℃加入預先冷凍的冰水（160-～260 mL），低溫水解10-～20 min?？販?-～5 ℃，滴加4%-%～14%稀氨水或三乙胺/甲醇溶液調節(jié)pH=3.5-～4.0析晶。晶體析出后低溫養(yǎng)晶1.0-～1.5 hr，降溫過程中復測pH應在終點范圍。抽濾，用冰水100-～200 mL洗滌，抽干，再用丙酮100-～200 mL洗滌，抽干。控制真空度-0.06 MPa至-0.09 MPa，在40-～60 ℃干燥至水分≤1%，得干品[10]22-～23 g，重量收率110%-%～115%（以7-ACA計算）。

1.2.3" 碳酸二甲酯相中合成TDA

在1 000 mL潔凈干燥的四口瓶中加入三氟化硼/碳酸二甲酯絡合物（55 g，0.348 mol）、碳酸二甲酯（300 mL，3.563 mol）攪拌澄清。再加入7-ACA（20 g，0.073 mol）、甲基巰基噻二唑MMT（11.6 g，0.088 mol）控溫35-～40 ℃反應40-～60 min，液相檢測7-ACA殘留小于1.0% [3-4]（面積歸一化法），此時反應液為淡黃綠色或淺黃色。然后降溫至0-～5 ℃加入預先冷凍的冰水（60-～100 mL），低溫水解10-～20 min?？販?-～5 ℃，滴加4%-%～14%稀氨水或10%-%～20%稀堿液調節(jié)pH=3.5-～4.0析晶。晶體析出后低溫養(yǎng)晶1.0-～1.5 hr，降溫過程中需復測pH應在終點范圍。抽濾，用冰水100-～200 mL洗滌，抽干，再用丙酮100-～200 mL洗滌，抽干?？刂普婵斩?0.06 MPa至-0.09 MPa，在40-～60 ℃干燥至水分≤1%，得干品[10]23-～24 g，重量收率115%-%～120%（以7-ACA計算）。

1.2.4" TDA結構確認（H-NMR）[10-11]

對上述三種不同溶劑中合成的TDA做H-NMR結構解析及信號歸屬使用氘代三氟乙酸（TFA）和氘代二甲基亞砜（DMSO）混合溶解TDA，四甲基硅烷（TMS）作內標， 測定TDA的H-NMR和13C-NMR圖譜及 H-HCOSY 譜。三種工藝樣品的H- NMR 譜圖中均含有，δ3.601-～3.645，δ（3.664-～3.708）ppm ×10-6 二重峰，這兩組氫為亞甲基同碳氫，進一步用H- H COSY 譜推斷，兩組氫質子彼此相關，結合H- NMR譜規(guī)律將這兩組氫歸屬為1位亞甲基質子，同理，δ（4.160-～4.194）×10-6，δ（4.406-～4.439）×10-6ppm 結合H- NMR譜規(guī)律將這兩組氫歸屬為7位亞甲基質子。δ（4.869～-4.881）×10-6ppm為一組二重峰，結合H-H COSY譜的特點推斷，該峰與δ（5.026-～5.039）×10-6ppm 處的質子相關，歸屬為結構中5 位次甲基上的飽和叔碳氫，它受到鄰位叔碳氫的影響，故呈雙重裂分。同理，δ（5.026-～5.039）ppm ×10-6 歸屬為結構中6位次甲基上的飽和叔碳氫?？梢娙N工藝TDA結構中均含有一組甲基氫、二組飽和亞甲基氫、二組飽和叔碳氫，氨基的2個活潑氫質子，對應于9 個質子，這與TDA 的質子的個數(shù)相符。

三種工藝的TDA樣品一維13C- NMR 譜中除溶劑峰以外共觀察到11條譜線，高場的5條譜線對應1個甲基碳，2個亞甲基碳，2個飽和叔碳；低場區(qū)有6條譜線，對應6組不飽和季碳，包括2個烯碳、2個芳香季碳、1個酰胺羰基碳和1個羧酸羰基碳。以上核磁共振譜圖信息符合TDA 的結構特征，結構歸屬見表1。

2" 實驗結果與討論

本文合成頭孢唑啉中間體TDA的工藝方法反應條件溫和，在碳酸二甲酯及其絡合物的催化下提高了7-ACA與甲基巰基噻二唑MMT的反應速率，使得TDA的重量收率由原工業(yè)方法85%～90%提高到115%～120%，TDA的純度有96.5%～98.5%提高到98.5%～99.5%，TDA的顏色6-7#色降低到3-4#色。因為7-ACA在高溫水相和pH值偏堿的環(huán)境中容易降解，導致實際參與反應的7-ACA量減少。

2 實驗結果與討論

本文合成頭孢唑啉中間體TDA的工藝方法反應條件溫和，在碳酸二甲酯及其絡合物的催化下提高了7-ACA與甲基巰基噻二唑MMT的反應速率，使得TDA的重量收率由原工業(yè)方法85-90%提高到115-120%，TDA的純度有96.5-98.5%提高到98.5-99.5%，TDA的顏色6-7#色降低到3-4#色。因為7-ACA在高溫水相和PH值偏堿的環(huán)境中容易降解，導致實際參與反應的7-ACA量減少。水相中反應時間過長，溫度偏高，導致TDA溶液顏色偏深。 7-ACA與甲基巰基噻二唑MMT在乙腈溶劑中，利用三氟化硼/乙腈絡合物催化進行縮合，反應時間略有縮短，反應溫度略有降低，但反應液顏色及TDA干品外觀顏色相對采用碳酸二甲酯與碳酸二甲酯三氟化硼/絡合物合成的略深。三種不同條件合成TDA的實驗結果對比如下：表2。

通過工藝對照分析總結，在水相中合成TDA，n（7-ACA）與n（MMT）之比為1：∶1.5，而在乙腈和碳酸二甲酯溶劑中合成TDA， n（7-ACA）與n（MMT）之比為1：∶1.2.可能在高溫高pH水相中不僅7-ACA有降解，MMT也有降解，為了保證反應的正向進行，提高反應的轉化率，就必須適當增加MMT的投料量，原本該工藝得到的TDA相對少，無形中又增加了工藝原料消耗，在7-ACA相同投料量的條件下水相法合成TDA產生的工藝廢水相對其它其他兩種工藝方法多出一倍以上。TDA在乙腈及碳酸二甲酯溶劑中合成n（7-ACA）與n（MMT）之比為1：∶1.2，幾乎相同，TDA轉化率相對水相條件合成明顯提高，工藝成本明顯下降。但乙腈相合成TDA的反應液顏色明顯要深于碳酸二甲酯相中合成的TDA反應液顏色。三種工藝方法中碳酸二甲酯相中合成TDA的轉化率最高，所產生的工藝廢水相對最少，而且乙腈工業(yè)價格普遍高于碳酸二甲酯工業(yè)價格，因此工藝成本采用碳酸二甲酯相對優(yōu)勢明顯。碳酸二甲酯的毒性遠低于乙腈毒性、相對易降解，碳酸二甲酯易回收再利用、降低工藝成本的同時更符合綠色環(huán)保的工業(yè)產業(yè)化路線。

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The New Syntheic Method of The Cefazolin Intermediate

YU Yonghong.

Liaoning Medya Pharmaceutical Co.， Ltd， Liaoning Fushun 113122，China；

Abstract：" Objective： To improve the quality and yield of products by finding out the optimal technological condition. Method： In the green environmental protection solvent dimethyl carbonate， TDA was synthesized by condensation reaction with the side chain compound 2-mercapto-5-methyl-1，3，4-thiadiazole（MMT） and 7-amino-cephalosporanic（7-ACA），so as to increase the yield and quality of TDA. Results： the use of dimethyl carbonate with less pollution and easy recovery as the reaction solvent was in line with the requirements of environmental protection and safety production， and the collection rate of TDA was increased from 90% to 120%.Conclusion： The method is an appropriate industrialized method for synthesizing Cefazolin intermediates.

Key words：" Cefazolin;" Intermediate;" Synthesize;" Method