多模態磁共振成像技術在深部腦刺激治療帕金森病中的研究進展

劉苗苗，劉泉源，任慶發，徐東昊，李祥林*

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球中老年人群中常見的第二大神經退行性疾病，以靜止性震顫、肌肉強直、動作遲緩和姿勢平衡障礙為顯著特征，其患病率預計將在未來三十年內增加一倍[1-3]。PD 的發生與突觸核蛋白的錯誤折疊與累積、氧化應激以及紋狀體多巴胺損耗有關，這將引起黑質-紋狀體中多巴胺能神經元的選擇性丟失，最終導致運動障礙和一系列相應的臨床癥狀[4-5]，值得注意的是，當出現運動障礙時，多巴胺耗竭的比例已達到50%～60%[6]。長時間的運動功能障礙和身體不適嚴重影響患者的日常生活，降低PD患者的生活質量[7]。

目前，藥物治療是PD 最常見的治療方法，但其療效可能在幾年內逐漸減弱，并導致更嚴重的運動障礙或異常不自主運動[8]。深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）作為一種安全的外科侵入性治療手段，可以根據患者的癥狀個性化定制刺激頻率。雙側丘腦底核（subthalamic nucleus, STN）和蒼白球內側核（globus pallidus internus, GPi）是緩解PD 患者運動癥狀的兩個主要DBS 靶點，適用于臨床藥物治療無法控制癥狀及產生嚴重藥物副作用的患者[9-10]。DBS 基于靶向腦回路調節的原理，當前已成功應用于PD、特發性震顫等中樞神經系統疾病的臨床治療中，可以改善患者的運動和非運動癥狀[11-12]。因此，如何精準靶向治療及客觀評估其治療效果尤為重要。

多模態MRI技術可以利用不同成像方式無創地提供患者大腦結構、功能、代謝等有價值的信息，能夠精確地分析患者治療前后的大腦變化，為臨床評估疾病進展、治療效果等提供有效工具[13-14]。本文將對多模態磁共振成像技術在DBS 治療PD 療效中的研究進展進行綜述，旨在協助臨床選擇高效、安全的治療方法，正確評估治療效果。

1 基于結構的MRI技術

1.1 結構MRI

PD 的進行性神經退變過程引起的病理生理變化，會誘發皮層和皮層下結構的功能障礙和萎縮，據調查，PD 患者年腦萎縮率約為0.54%[15]。3D-T1WI 可以從三維角度提供腦組織的微觀解剖信息，在此基礎上，基于體素的形態學測量（voxel based morphometry,VBM）可以深度挖掘這些解剖信息，定量地提供大腦皮質厚度、核團及灰質體積的細微改變，為疾病進展及臨床治療提供指導[16]。基于表面的形態學測量（surface-based morphometry, SBM）是VBM 的擴展，它可以量化表面積、體積等形態學改變，提供更全面的腦結構信息[17]。目前有基于VBM 的研究表明，PD患者大腦的基底節出現進行性萎縮及皮質厚度廣泛減少[18]。因此，通過此定量指標來探究DBS 治療前后大腦結構是否改變，對評估臨床治療效果具有重要意義。

為研究接受DBS 的PD 患者基底節的潛在體積變化，KERN 等[19]對單側植入前后整個大腦和皮質下結構進行了體積分析，發現植入單側DBS后，植入半球同側的尾狀核、殼核、丘腦及白質體積出現不同程度減少；而未手術的大腦半球則沒有變化，且刺激持續時間與半球、區域體積或亞結構變化沒有相關性。這可能是由于PD 的DBS手術針對的是運動區域，因此與該區域相連的結構受潛在體積變化的影響最大。然而，在一項植入DBS 時間更長的研究中顯示[20]，植入對側殼核的體積顯著增加，尾狀核也有增加的趨勢，說明治療有效。但由于植入側DBS 偽影的影響，此研究沒有分析同側的體積變化。目前對于治療前后體積變化的研究相對較少，大量研究聚焦在治療前大腦體積變化與術后運動改善的相關性中，這也可以更好地指導治療，發揮DBS 的最大療效。MUTHURAMAN 等[21]對接受DBS 手術的PD 患者進行了探索性的皮質厚度測量，且將其作為評估灰質完整性和形態的參數。研究發現，中央旁區的萎縮與術后不良的運動預后有關，且在低刺激電壓下，雙側半球額葉皮質厚度與治療后臨床改善顯著正相關，與皮質形態完整的患者相比，這些區域萎縮的患者需要更高的刺激電壓，證實了DBS在PD 的治療作用取決于皮質微結構模式。這些研究表明，結構MRI（structural MRI, sMRI）不僅可以觀察DBS 植入后的大腦結構變化，還可以根據患者手術前的大腦結構情況預測患者預后，有助于在手術前預測植入后可能發生的治療效果。

然而，DBS 治療后的精神并發癥很常見，據統計，高達22%的PD患者在DBS術中或術后的三個月內出現精神并發癥[22-23]，同樣，VBM 評估皮質厚度及皮質下體積在避免術后并發癥方面也有一定作用。RADZIUNAS等[24]觀察到，存在精神并發癥的患者與正常術后患者在右半球13 個腦回和左半球7 個腦回的皮質厚度存在顯著差異，此外，白質體積和表面積減少的部位可能是精神并發癥風險最重要的區域。RADZIUNAS 等[24]的研究表明，在DBS 植入過程中，丘腦下核機械損傷會導致邊緣電路損傷，從而導致皮層厚度和白質體積減小的患者出現神經精神疾病，但此研究樣本量較少，應進一步研究潛在的關聯，從而避免精神并發癥的出現。

綜上所述，大腦結構的改變是PD 復雜病理生理學中的重要部分，sMRI 是了解DBS 對大腦結構的影響及其與并發癥之間關系的有用工具，未來應進行多中心、大樣本的數據分析，為臨床治療提供有意義的指導。

1.2 擴散張量成像

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一種基于人體組織中水分子的擴散程度存在差異性原理，來客觀無創地反映大腦白質纖維束功能的MRI技術[25]。DTI在PD 發病的早期階段就可以觀察到大腦白質纖維束的異常[26-27]。因此，使用DTI 識別與DBS 有關的特定白質束，對其最佳電極植入位置與刺激參數選擇具有重要指導意義。YANG 等[28]使用DTI 評估了DBS 對黑質紋狀體通路（nigrostriatal pathway, NSP）的影響以及其與治療效果之間的關系，發現DBS后左側NSP的連接概率明顯低于右側，受試者的運動癥狀也明顯低于右側，且NSP 與刺激部位的距離越近，效果越好。隨后，ARéVALO SáENZ 等[29]比較了接受DBS 與未接受DBS 手術的PD 患者大腦的分數各向異性（fractional anisotropy,FA），發現接受手術治療的患者在大腦白質的廣泛區域表現出明顯更高的FA，大腦的運動和非運動區域FA 明顯高于未接受干預的患者。這些研究證明了DBS 具有良好的治療效果，但尚未對其不良反應進行深入研究。

DTI還可以指導電極放置位置，降低DBS治療時副作用的發生率。構音障礙是DBS常見的副作用，在40%的患者中出現，目前被認為是錐體束（pyramidal tract, PT）刺激的結果[30]。PRENT等[31]分析了每次DBS啟動后電極接觸刺激位置到神經束中心的垂直距離，發現與未引起構音障礙的電極接觸相比，更靠近PT的接觸可誘導構音障礙。因此，可以通過調整電極接觸位置來進行個性化治療，使不良反應最小化。

DTI作為一種有前景的成像技術，不僅可以為臨床提供最佳靶點位置，還能夠精準地評價DBS 的治療效果及不良反應，但其存在一定局限性，數據分析需專業的技術，限制了臨床應用，未來應開發更為簡便的數據處理技術。

2 基于功能的MRI技術

2.1 血氧水平依賴功能MRI

血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）是基于血氧飽和度變化，通過研究與神經元活動相關的血流改變，探測大腦在不同條件下神經元活動的成像技術。功能連接（functional connectivity, FC）可識別病理狀態下大腦網絡的改變[32]。據研究，PD 患者的大腦運動網絡出現明顯改變，小腦、基底節等區域都會出現功能連接障礙[33-34]。使用功能磁共振評估DBS 治療后大腦的改變有助于我們對PD 腦網絡變化及發病腦回路機制進一步了解，更好地治療PD[35]。

為研究DBS在改善PD中的作用機制，HANSSEN等[36]對患者進行兩次靜息態功能MRI掃描，比較刺激開啟和刺激關閉條件下的神經網絡動力學，研究結果顯示，在刺激開啟后，右側小腦到右側殼核的耦合性更強。隨后，HORN等[37]系統綜述了這一新興領域的研究成果，發現DBS減弱了紋狀體與小腦、蒼白球和STN 這一病理特異性耦合，增強了運動丘腦與運動皮層的耦合。GPi是另一個常用的治療靶點，但目前其誘導的刺激部位的功能連接改變尚不清楚。LI等[38]探究了GPi-DBS 誘導的功能連接改變及與運動功能改善之間的關系，其運動網絡分析表明，GPI-DBS 患者大部分皮層和皮層下區域之間連接性降低，而運動丘腦和運動皮層之間連接性增加，且與運動癥狀改善有關。這表明從刺激部位到皮層運動區功能連接的改變，以及運動相關網絡之間的多重連接，與GPI-DBS 治療PD 的療效有關，GPI 與STN具有相似的網絡調節作用。

而更深一步的研究則是人工智能與功能磁共振成像相結合的方式。BOUTET等[39]利用機器學習（machine learning, ML）算法建立模型，在功能MRI的基礎上預測DBS 最佳刺激設置，在小于30 min 掃描時間內獲得的功能MRI特征能夠正確地預測哪些DBS 設置為臨床最佳，準確率高達76%。結合人工智能是未來研究的熱點，但由于DBS 的參數不能做到完全統一，今后應建立更為通用的模型。這些研究可以使我們更好地理解DBS 相關的神經網絡變化，并且快速準確地預測最佳參數，提高臨床效率，改善患者預后。

因此，功能MRI 不僅有利于我們了解DBS 后患者的腦網絡及功能連接改變，而且可以客觀地評估DBS 治療效果，結合其未來與人工智能融合的大趨勢，能夠為臨床治療提供極大便利。

2.2 磁敏感加權成像

磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging,SWI）是一種基于體內代謝物、鐵等不同物質之間磁敏感差異，增加組織間對比的MRI 技術[40]。SWI 黑質高信號的消失可較為準確地區分PD 與健康對照以及帕金森綜合征的患者[41]，并可能為DBS 治療提供重要信息。

在PD病程進展過程中，32%～63%的患者會出現幻覺[42]。MATSUURA等[43]評估了在SWI中丘腦枕的變化是否可以提示認知惡化。研究發現，SWI 中丘腦枕低信號與MMSE 評分變化存在相關性，表明DBS 后的認知功能下降。這可能有助于提供手術后認知功能變化的信息，為認知、運動功能預后提供指導。丘腦枕低信號可能反映了α-突觸核蛋白的擴散，導致認知障礙和幻覺。但SWI 暫時無法區分丘腦枕亞核變化，亞核的信號變化可能對闡明這些現象更有指導意義，并且需要定量的手段精確量化。隨后，高遠等[44]探究了使用SWI在Gpi定位DBS的效果，通過比較SWI 與其他常規序列的圖像，發現與T2WI 和T1WI 序列相比，SWI 提高了對Gpi 的分辨力，核團的微小解剖結構能夠很好地顯示，具有良好的應用前景。

總之，SWI 在PD 診斷及治療中都發揮了不可替代的作用，未來有望在高場強的設備中進行更精細的研究，進一步探索鐵沉積在PD大腦中的作用機制。

2.3 定量磁化率成像

PD 的病理特征之一是大腦中黑質、紅核等區域鐵的異常沉積[45]。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是一種新興的定量MRI技術，是SWI 的延伸，可以準確、客觀地量化黑質致密部等區域鐵沉積而引起的磁化率增加，為疾病的早期診斷、治療進展等提供有價值的定量依據[46]。

DBS 成功的關鍵取決于刺激電極放置的最佳位置及參數[9,47]。DIMOV 等[48]探究了DBS 中用于STN的QSM術前成像，發現QSM準確地描繪了深部灰質核團內的高鐵含量，確定了STN 邊界及與其功能細分相關鐵含量的異質性，顯示出了T2WI圖像中看不到的信號梯度，可精確地用于DBS 手術靶向計劃。在此基礎上，DIMOV 等進一步研究了在DBS 治療的PD患者中鐵與白質連通性的關系，發現額葉、殼核和腦干的STN 連通性與QSM 強度呈現強正相關，這可能有助于DBS手術，避免相關副作用[49]。

同樣，在SWI 的基礎上，MATSUURA 等[50]又探究了DBS 后QSM 的變化以及其是否可以預測手術后的視覺幻覺和認知變化，發現在手術后第一年，枕核與殼核的磁化率＞0.045 ppm 時與視覺幻覺有關，可為治療后出現視覺幻覺和認知功能減退提供有用信息。QSM 適合定位DBS 靶點，它靈敏度高，不會產生大量偽影。但這些研究都存在病例數過少的問題，為更準確地定位靶點及預測副作用，需要探究更多的因素，以及更多的病例進行進一步研究。

盡管QSM 在SWI 的基礎上取得了進步，但由于解剖的差異和圖像質量的要求，精準靶向在當前仍是一個挑戰。未來應結合更高場強的設備，提高對微小結構的可視化，為臨床提供有價值的指導。

2.4 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一種無創研究體內代謝物濃度及其變化的技術，可在活體狀態下定量檢測如N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、膽 堿 復 合 物（choline-containing compounds, Cho）、谷氨酸復合物（glutamate and glutamine, Glx）和肌酸（creatine, Cr）等代謝物濃度。PD 黑質-紋狀體區域的神經元丟失導致其在早期階段就會出現代謝異常[51-53]，但當前對于DBS手術后的代謝研究，國內外尚未深入研究。

一項使用MRS評估植入前后腦代謝物濃度變化的研究顯示[54]，左側額葉基底皮層NAA/Cho和NAA/Cr比值顯著增加，與運動評分顯著改善高度相關，而Cho/Cr 比值顯著降低。而選擇定位在蒼白球體素顯示，NAA/Cho 比值沒有顯著降低。這可能是因為DBS 增加了神經元的代謝，或者可能取代神經元變性后停止的神經元細胞興奮。

MRS 能夠精確獲取大腦代謝物濃度改變等信息，但目前對于代謝研究尚淺，未來有望在多刺激技術、大樣本量中更精確地研究大腦網絡相互作用、神經傳遞和代謝改變。

3 總結與展望

綜上所述，多模態MRI 技術已在PD 疾病診斷、治療效果評估等方面取得諸多進展，其可以快速準確地捕捉到大腦結構、功能和代謝等方面的改變，多種技術聯合應用提供的信息能夠從多個方面反映DBS 的有效性和副作用，更全面、綜合地了解大腦對DBS 治療的反應機制。結構MRI 能夠覆蓋全腦，定量分析體積改變，但大腦結構改變通常發生較晚，可能對治療前期體積變化不敏感；功能MRI靈敏度高，能夠準確地早期診斷及第一時間反映治療效果，可以為理解DBS作用機制提供新線索。盡管成像技術取得了進步，仍存在一些不足之處。首先，研究方法和圖像處理方式多樣，結論的異質性有待考證。其次，DBS 靶點存在個體化差異，且樣本量較少，不能形成統一的標準。因此，精準靶向、精確評估治療效果在當前依舊是挑戰。我們仍需使用更先進的技術進一步探究DBS 手術后大腦的改變。例如，擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）能夠結合多種擴散模型獲得更加全面的纖維束信息[55]；新興的谷氨酸化學交換飽和轉移成像（glutamate chemical exchange saturation transfer, GluCEST）作為一種更敏感的定量成像技術，能夠在PD 早期提供準確的代謝生物標志物。若這些技術能夠與DBS 相結合，或許可以為治療靶點的選擇、副作用的規避提供更有意義的指導。多模態MRI 技術在疾病早期診斷、療效評估中的作用逐漸顯現，未來有望在不同分期、病程、亞型的患者中開展研究，并且拓展包括經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）、迷走神經刺激（vagus nerve stimulation, VNS）及聚焦超聲（focused ultrasound, FUS）在內的多種刺激方式，利用神經調控與多模態MRI相結合的模式，發揮兩者的最大優勢，為患者提供個體化治療，提高生活質量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李祥林設計本研究的方案，對稿件的重要內容進行了修改，獲得了山東省重點研發計劃項目的資助；劉苗苗參與選題和設計，起草和撰寫稿件，獲取、分析、解釋本研究的文獻；劉泉源、任慶發和徐東昊獲取、分析本研究的文獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。